先天性对内毒素炎症反应影响的研究

本研究将研究先天免疫对单核细胞和巨噬细胞对内毒素的炎症反应的作用。 将从环境多态性登记处 (EPR) 确定并招募大约 1450 名 18 岁及以上的健康参与者。 EPR 是一个长期项目，旨在收集和存储多达 15,000 个 DNA 样本，用于北卡罗来纳州大三角地区个人的研究。 预计约有 50% 的联系参与者将注册，约 15% 的已注册参与者将退出。

这项受控的观察性基因关联研究将根据基因型招募参与者，然后观察每个参与者的表型。 在 TIRAP、MyD88、ABCA1、CD14、CD44、ITIH3、ITIH4、TLR4、TNFa、TLR5、IRGM 和 APOL1 基因中有几个感兴趣的 SNP。 此外，ApoE 基因中还有感兴趣的等位基因。 这些等位基因合在一起被认为是多态性。 对于每个感兴趣的多态性，将招募一组单独的参与者（包括每个 SNP 的次要和主要等位基因的杂合子和纯合子）。 在持续约 1-1.5 小时的一次访问期间，将从每位参与者获得最多 200 毫升的血液。 从捐献的血液样本中分离出血液单核细胞并进行培养以获得巨噬细胞。 巨噬细胞将在体外暴露于内毒素 (LPS) 和 PAM3CSK4，以确定细胞反应取决于基因型。 在 APOL1 的研究中，还将收集尿液样本以评估蛋白质过滤。

主要目的是确定基因 [TIRAP（TIR 相关蛋白）、MyD88（骨髓分化初级反应蛋白 88）、ApoE（载脂蛋白 E）、ABCA1（ATP 结合盒转运蛋白 A1）、CD14、CD44、ITIH3 中选定多态性之间的关联、ITIH4、TLR4、TNFa、TLR5、IRGM 和 APOL1] 以及两种细胞类型（巨噬细胞和嗜中性粒细胞）的体外定量炎症功能。 本研究针对两种细胞类型的主要终点是 LPS 和 PAM3CSK4 加上基线诱导的 6 种细胞因子 TNF α、IL-6、MIP-2、IL-8、MCP-1 和 IFN-β (ELISA) 的水平细胞因子水平（未接触 LPS 或 PAM3CSK4）。 在一些研究中，尿蛋白水平将被量化，作为早期肾功能障碍的量度。

我们希望这项研究的结果可能会导致发现有关 MDC1（DNA 损伤检查点蛋白 1 的介质）在人类疾病中的作用的重要信息，从而可能为未来的研究确定新的目标。