Γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 和盐酸吉西他滨治疗晚期实体瘤患者

纳入标准：

• 满足以下一组标准：

  • 组织学和/或细胞学证实的实体恶性肿瘤

    • 转移性或不可切除的疾病
    • 标准治疗或姑息措施不存在或不再有效的疾病

  • 经组织学和/或细胞学证实的胰腺腺癌（针对扩展队列中的患者）

    • 局部晚期或转移性疾病
    • 未对晚期疾病进行过化疗
• 可测量疾病，定义为 ≥ 1 个病灶，可以在 ≥ 1 个维度（要记录的最长直径）准确测量为 ≥ 20 毫米，使用常规技术或 ≥ 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描
• 没有已知的脑转移
• ECOG 体能状态 (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• 预期寿命 > 12 周
• 血红蛋白 ≥ 90 g/L（或 ≥ 9 g/dL）
• 白细胞 ≥ 3,000/mm^3
• 主动降噪 ≥ 1,500/毫米^3
• 血小板计数 ≥ 100,000/mm^3
• 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.25 倍
• AST/ALT ≤ 1.5 倍 ULN
• 血清肌酐 =< ULN 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
• 无不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷血症或低钾血症，定义为尽管补充了足够的电解质但仍低于正常下限
• 未怀孕或哺乳
• 妊娠试验阴性
• 有生育能力的患者必须在完成研究治疗前、期间和完成后 ≥ 12 个月内使用两种形式的充分避孕（即屏障避孕和另一种避孕方法）≥ 4 周
• 能够吞服药物
• 没有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的情况

• 没有不受控制的并发疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 持续或活动性感染
  • 症状性充血性心力衰竭
  • 不稳定型心绞痛
  • 慢性、稳定性心房颤动以外的心律失常
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病或社交情况
• 无基线 QTc > 450 毫秒（对于男性患者）或 > 470 毫秒（对于女性患者）

• 没有 QT 间期延长的危险因素史，包括但不限于以下任何一项的家族史或个人史：

  • 长 QT 综合征
  • 病因不明的复发性晕厥
  • 突然意外死亡
• 无尖端扭转型室性心动过速或其他显着心律失常病史，或需要同时服用已知可能延长 QT 间期或抗心律失常药物的药物
• 无腹泻 ≥ 2 级 标准抗腹泻药物未得到控制
• 无甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性
• 没有肝病或其他形式的肝炎或肝硬化病史
• 没有归因于与γ-分泌酶抑制剂 RO4929097 或盐酸吉西他滨具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 女性患者不得在研究治疗期间或完成后捐献卵子
• 男性患者在研究治疗期间和完成研究治疗后 ≥ 12 个月内不得捐献精子
• 患者在研究治疗期间和完成研究治疗后 ≥ 12 个月内不得献血
• 没有其他同时进行的研究或商业药物或治疗旨在治疗患者的恶性肿瘤
• 允许任何数量的先前治疗
• 之前没有使用 Notch 抑制剂治疗

• 自先前放疗、化疗或全身治疗后至少 4 周（如果最后的治疗方案包括亚硝基脲或丝裂霉素 C，则为 6 周）并恢复

  • 为缓解症状而进行的低剂量、非骨髓抑制性放疗可能会有例外

• 扩展队列中的患者必须满足以下标准：

  • 除了氟尿嘧啶（有或没有亚叶酸）或盐酸吉西他滨作为“放射增敏剂”与放疗同时给予外，没有对晚期疾病进行过化疗
  • 自先前辅助性盐酸吉西他滨以来至少 6 个月
  • 如果自上次放射治疗以来已过去 > 4 周且所有毒性均已解决，则允许在先放射治疗治疗局部疾病
  • 对唯一疾病部位进行过放射治疗的患者符合条件，前提是他们在研究注册前记录了该病变的进展
• 从先前全身抗癌治疗的副作用中恢复至≤ CTCAE 2级
• HIV 阳性患者不能同时进行联合抗逆转录病毒治疗
• 没有同时使用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物，包括华法林钠 (Coumadin®)
• 没有已知可能延长 QT 间期的并发药物
• 没有同时使用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物的药物
• 没有同时服用可能干扰γ-分泌酶抑制剂RO4929097代谢的药物或食物，包括酮康唑和葡萄柚或葡萄柚汁
• 没有其他同时进行的调查代理