Inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 et chlorhydrate de gemcitabine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Répond à l'un des ensembles de critères suivants :

  • Malignité solide confirmée histologiquement et/ou cytologiquement

    • Maladie métastatique ou non résécable
    • Maladie pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Adénocarcinome du pancréas confirmé histologiquement et/ou cytologiquement (pour les patients de la cohorte d'expansion)

    • Maladie localement avancée ou métastatique
    • Aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée
• Maladie mesurable, définie comme ≥ 1 lésion qui peut être mesurée avec précision dans ≥ 1 dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé
• Pas de métastases cérébrales connues
• Statut de performance ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Espérance de vie > 12 semaines
• Hémoglobine ≥ 90 g/L (ou ≥ 9 g/dL)
• Leucocytes ≥ 3 000/mm^3
• NAN ≥ 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm^3
• Bilirubine totale ≤ 1,25 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
• AST/ALT ≤ 1,5 fois la LSN
• Créatinine sérique = < LSN OU clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Pas d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie, d'hyponatrémie, d'hypophosphatémie ou d'hypokaliémie non contrôlées, définies comme inférieures à la limite inférieure de la normale malgré une supplémentation adéquate en électrolytes
• Pas enceinte ou allaitante
• Test de grossesse négatif
• Les patientes fertiles doivent utiliser deux formes de contraception adéquates (c'est-à-dire une contraception barrière et une autre méthode de contraception) pendant ≥ 4 semaines avant, pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Capable d'avaler des médicaments
• Pas de syndrome de malabsorption ou d'autre condition qui interférerait avec l'absorption intestinale

• Aucune maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infection en cours ou active
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  • Angine de poitrine instable
  • Arythmie cardiaque autre que la fibrillation auriculaire stable et chronique
  • Maladie psychiatrique ou situations sociales qui limiteraient le respect des exigences d'études
• Aucun QTc initial > 450 msec (pour les hommes) ou > 470 msec (pour les femmes)

• Aucun antécédent de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris, mais sans s'y limiter, des antécédents familiaux ou personnels de l'un des éléments suivants :

  • Syndrome du QT long
  • Syncope à répétition sans étiologie connue
  • Mort subite inattendue
• Aucun antécédent de torsade de pointes ou d'autres arythmies cardiaques importantes ou la nécessité de médicaments concomitants avec un potentiel connu pour prolonger l'intervalle QT ou des antiarythmiques
• Pas de diarrhée ≥ grade 2 non maîtrisée par les médicaments antidiarrhéiques standards
• Pas de positivité sérologique pour l'hépatite A, B ou C
• Aucun antécédent de maladie du foie ou d'autres formes d'hépatite ou de cirrhose
• Aucun antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097 ou au chlorhydrate de gemcitabine
• Les patientes ne peuvent pas donner d'ovules pendant ou après la fin du traitement à l'étude
• Les patients de sexe masculin ne peuvent pas donner de sperme pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Les patients ne peuvent pas donner de sang pendant et pendant ≥ 12 mois après la fin du traitement à l'étude
• Aucun autre agent ou traitement expérimental ou commercial concomitant administré dans le but de traiter la malignité du patient
• N'importe quel nombre de thérapies antérieures autorisées
• Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de Notch

• Au moins 4 semaines depuis une radiothérapie, une chimiothérapie ou un traitement systémique antérieur (6 semaines si le dernier régime comprenait de la nitrosourée ou de la mitomycine C) et récupéré

  • Des exceptions peuvent être faites pour la radiothérapie non myélosuppressive à faible dose pour la palliation symptomatique

• Les patients de la cohorte d'expansion doivent répondre aux critères suivants :

  • Aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée, à l'exception du fluorouracile (avec ou sans acide folinique) ou du chlorhydrate de gemcitabine administrés en même temps que la radiothérapie en tant que « radiosensibilisant »
  • Au moins 6 mois depuis le chlorhydrate de gemcitabine adjuvant précédent
  • Radiothérapie antérieure pour la prise en charge de la maladie locale autorisée à condition que > 4 semaines se soient écoulées depuis la dernière radiothérapie et que toutes les toxicités se soient résolues
  • Les patients qui ont subi une radiothérapie sur leur seul site de maladie sont éligibles à condition qu'ils aient documenté la progression de cette lésion avant l'inscription à l'étude
• Guéri des effets secondaires d'un précédent traitement anticancéreux systémique jusqu'à ≤ CTCAE grade 2
• Pas de thérapie antirétrovirale combinée concomitante pour les patients séropositifs
• Aucun médicament concomitant avec des indices thérapeutiques étroits qui sont métabolisés par le cytochrome P450 (CYP450), y compris la warfarine sodique (Coumadin®)
• Aucun médicament concomitant ayant un potentiel connu d'allongement de l'intervalle QT
• Aucun médicament concomitant qui soit de puissants inducteurs/inhibiteurs ou substrats du CYP3A4
• Aucun médicament ou aliment concomitant pouvant interférer avec le métabolisme de l'inhibiteur de la gamma-sécrétase RO4929097, y compris le kétoconazole et le pamplemousse ou le jus de pamplemousse
• Aucun autre agent expérimental simultané