Ингибитор гамма-секретазы RO4929097 и гидрохлорид гемцитабина в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Соответствует одному из следующих наборов критериев:

  • Гистологически и/или цитологически подтвержденное солидное злокачественное новообразование

    • Метастатическое или нерезектабельное заболевание
    • Заболевание, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны

  • Гистологически и/или цитологически подтвержденная аденокарцинома поджелудочной железы (для пациентов в расширенной когорте)

    • Местнораспространенное или метастатическое заболевание
    • Отсутствие предшествующей химиотерапии при прогрессирующем заболевании
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как ≥ 1 поражение, которое можно точно измерить в ≥ 1 измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ.
• Нет известных метастазов в головной мозг
• Функциональный статус ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Гемоглобин ≥ 90 г/л (или ≥ 9 г/дл)
• Лейкоциты ≥ 3000/мм^3
• ANC ≥ 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм^3
• Общий билирубин ≤ 1,25 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• АСТ/АЛТ ≤ 1,5 раза выше ВГН
• Креатинин сыворотки = < ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин.
• Отсутствие неконтролируемой гипокальциемии, гипомагниемии, гипонатриемии, гипофосфатемии или гипокалиемии, определяемой как меньше нижней границы нормы, несмотря на адекватное введение электролитов
• Не беременна и не кормит грудью
• Отрицательный тест на беременность
• Фертильные пациенты должны использовать две формы адекватной контрацепции (например, барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) в течение ≥ 4 недель до, во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Способен проглотить лекарство
• Отсутствие синдрома мальабсорбции или других состояний, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.

• Отсутствие неконтролируемого сопутствующего заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Текущая или активная инфекция
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  • Нестабильная стенокардия
  • Сердечная аритмия, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий
  • Психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Нет исходного QTc > 450 мс (для пациентов мужского пола) или > 470 мс (для пациентов женского пола)

• Отсутствие в анамнезе факторов риска удлинения интервала QT, включая, помимо прочего, семейный или личный анамнез любого из следующего:

  • Синдром удлиненного интервала QT
  • Рецидивирующие обмороки неизвестной этиологии
  • Внезапная неожиданная смерть
• Отсутствие в анамнезе torsade de pointes или других значительных сердечных аритмий или потребности в сопутствующих лекарствах с известной способностью удлинять интервал QT или антиаритмических средствах
• Нет диареи ≥ степени 2, не контролируемой стандартными противодиарейными препаратами
• Нет серологических положительных результатов на гепатиты А, В или С.
• Отсутствие в анамнезе заболеваний печени или других форм гепатита или цирроза
• Отсутствие в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ингибитором гамма-секретазы RO4929097 или гидрохлоридом гемцитабина.
• Пациентки женского пола не могут быть донорами яйцеклеток во время или после завершения исследуемого лечения.
• Пациенты мужского пола не могут сдавать сперму во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Пациенты не могут сдавать кровь во время и в течение ≥ 12 месяцев после завершения исследуемого лечения.
• Никакие другие параллельные исследуемые или коммерческие агенты или методы лечения, применяемые с целью лечения злокачественного новообразования пациента.
• Разрешено любое количество предшествующих терапий
• Отсутствие предшествующей терапии ингибитором Notch

• Не менее 4 недель после предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или системной терапии (6 недель, если последняя схема лечения включала нитромочевину или митомицин С) и выздоровление

  • Исключения могут быть сделаны для низкодозной немиелосупрессивной лучевой терапии для симптоматического паллиативного лечения.

• Пациенты в расширенной когорте должны соответствовать следующим критериям:

  • Никакой предшествующей химиотерапии по поводу запущенного заболевания, за исключением фторурацила (с фолиновой кислотой или без нее) или гидрохлорида гемцитабина, назначаемых одновременно с лучевой терапией в качестве «радиосенсибилизатора».
  • Не менее 6 месяцев после предшествующей адъювантной терапии гемцитабина гидрохлоридом
  • Предварительная лучевая терапия для лечения местного заболевания разрешена при условии, что с момента последней лучевой терапии прошло > 4 недель и все токсические эффекты исчезли.
  • Пациенты, которым проводилась лучевая терапия единственного очага заболевания, имеют право на участие при условии, что они документально подтвердили прогрессирование этого поражения до регистрации в исследовании.
• Восстановление от побочных эффектов предыдущей системной противоопухолевой терапии до ≤ CTCAE степени 2
• Отсутствие сопутствующей комбинированной антиретровирусной терапии для ВИЧ-позитивных пациентов
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), включая варфарин натрия (Кумадин®).
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов с известной способностью удлинять интервал QT.
• Отсутствие одновременно принимаемых препаратов, являющихся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4.
• Не принимать одновременные лекарства или пищу, которые могут нарушать метаболизм ингибитора гамма-секретазы RO4929097, включая кетоконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок.
• Нет других параллельных исследуемых агентов