Inhibitor gama-sekretázy RO4929097 a gemcitabin hydrochlorid při léčbě pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Splňuje jednu z následujících sad kritérií:

  • Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená solidní malignita

    • Metastatické nebo neresekovatelné onemocnění
    • Onemocnění, pro které neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní nebo paliativní opatření

  • Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom pankreatu (pro pacienty v expanzní kohortě)

    • Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění
    • Žádná předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění
• Měřitelné onemocnění, definované jako ≥ 1 léze, kterou lze přesně změřit v ≥ 1 rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm se spirálním CT skenem
• Žádné známé mozkové metastázy
• Stav výkonu ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100 %)
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (nebo ≥ 9 g/dl)
• Leukocyty ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin ≤ 1,25násobek horní hranice normálu (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5krát ULN
• Sérový kreatinin =< ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
• Žádná nekontrolovaná hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatemie nebo hypokalemie, definované jako nižší než spodní hranice normálu i přes adekvátní suplementaci elektrolytů
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat dvě formy adekvátní antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) po dobu ≥ 4 týdny před, během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Schopný polykat léky
• Žádný malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by narušoval střevní absorpci

• Žádná nekontrolovaná souběžná onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní
  • Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Žádné výchozí QTc > 450 ms (pro pacienty) nebo > 470 ms (pro pacienty)

• Žádná anamnéza rizikových faktorů pro prodloužení QT intervalu, včetně, ale bez omezení, rodinné nebo osobní anamnézy některého z následujících:

  • Syndrom dlouhého QT
  • Recidivující synkopa bez známé etiologie
  • Náhlá nečekaná smrt
• Žádná anamnéza torsade de pointes nebo jiných významných srdečních arytmií nebo potřeba souběžně podávat léky se známým potenciálem prodlužovat QT interval nebo antiarytmika
• Žádný průjem ≥ 2. stupně není pod kontrolou standardními léky proti průjmu
• Žádná sérologická pozitivita na hepatitidu A, B nebo C
• Žádné onemocnění jater nebo jiné formy hepatitidy nebo cirhózy v anamnéze
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako inhibitor gama-sekretázy RO4929097 nebo gemcitabin hydrochlorid
• Pacientky nesmí darovat vajíčka během nebo po dokončení studijní léčby
• Mužští pacienti nesmí darovat sperma během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Pacienti nesmějí darovat krev během a ≥ 12 měsíců po dokončení studijní léčby
• Žádné další souběžné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie podávané se záměrem léčit pacientovu malignitu
• Povolený počet předchozích terapií
• Žádná předchozí léčba inhibitorem Notch

• Nejméně 4 týdny od předchozí radioterapie, chemoterapie nebo systémové terapie (6 týdnů, pokud poslední režim zahrnoval nitrosomočovinu nebo mitomycin C) a zotavení

  • Výjimku lze učinit u nízkodávkované nemyelosupresivní radioterapie pro symptomatickou paliaci

• Pacienti v expanzní kohortě musí splňovat následující kritéria:

  • Žádná předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění s výjimkou fluorouracilu (s kyselinou folinovou nebo bez ní) nebo gemcitabin hydrochloridu podávaných současně s radioterapií jako „radiosenzibilizátor“
  • Nejméně 6 měsíců od předchozí adjuvantní léčby gemcitabin-hydrochloridem
  • Předchozí radioterapie pro léčbu lokálního onemocnění je povolena za předpokladu, že od poslední radiační léčby uplynuly > 4 týdny a všechny toxicity vymizely
  • Pacienti, kteří podstoupili radioterapii jediného místa onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že před registrací do studie zdokumentovali progresi této léze
• Zotavení z vedlejších účinků předchozí systémové protinádorové terapie do ≤ CTCAE stupně 2
• Žádná souběžná kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pozitivních pacientů
• Žádné souběžné léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®)
• Žádné souběžné léky se známým potenciálem prodlužovat QT interval
• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4
• Žádné souběžné léky nebo potraviny, které mohou interferovat s metabolismem inhibitoru gama-sekretázy RO4929097, včetně ketokonazolu a grapefruitu nebo grapefruitové šťávy
• Žádné další souběžné vyšetřovací látky