Inibidor de gama-secretase RO4929097 e cloridrato de gencitabina no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Atende a um dos seguintes conjuntos de critérios:

  • Malignidade sólida confirmada histologicamente e/ou citologicamente

    • Doença metastática ou irressecável
    • Doença para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Adenocarcinoma do pâncreas confirmado histologicamente e/ou citologicamente (para pacientes na coorte de expansão)

    • Doença localmente avançada ou metastática
    • Sem quimioterapia prévia para doença avançada
• Doença mensurável, definida como ≥ 1 lesão que pode ser medida com precisão em ≥ 1 dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral
• Sem metástases cerebrais conhecidas
• Status de desempenho ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (ou ≥ 9 g/dL)
• Leucócitos ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3
• Bilirrubina total ≤ 1,25 vezes o limite superior do normal (LSN)
• AST/ALT ≤ 1,5 vezes LSN
• Creatinina sérica =< LSN OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
• Sem hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia ou hipocalemia descontroladas, definidas como menos do que o limite inferior do normal, apesar da suplementação adequada de eletrólitos
• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar duas formas de contracepção adequadas (ou seja, contracepção de barreira e outro método de contracepção) por ≥ 4 semanas antes, durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Capaz de engolir medicamentos
• Sem síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal

• Nenhuma doença concomitante descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infecção contínua ou ativa
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de peito instável
  • Arritmia cardíaca diferente da fibrilação atrial crônica e estável
  • Doença psiquiátrica ou situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Sem QTc basal > 450 ms (para pacientes do sexo masculino) ou > 470 ms (para pacientes do sexo feminino)

• Sem histórico de fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo, mas não limitado a, histórico familiar ou pessoal de qualquer um dos seguintes:

  • Síndrome do QT longo
  • Síncope recorrente sem etiologia conhecida
  • Morte súbita inesperada
• Sem história de torsade de pointes ou outras arritmias cardíacas significativas ou necessidade de medicamentos concomitantes com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT ou antiarrítmicos
• Sem diarreia ≥ grau 2 não controlada com medicamentos antidiarreicos padrão
• Sem positividade sorológica para hepatite A, B ou C
• Sem história de doença hepática ou outras formas de hepatite ou cirrose
• Sem história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao inibidor de gama-secretase RO4929097 ou ao cloridrato de gencitabina
• Pacientes do sexo feminino não podem doar óvulos durante ou após a conclusão do tratamento do estudo
• Pacientes do sexo masculino não podem doar esperma durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Os pacientes não podem doar sangue durante e por ≥ 12 meses após a conclusão do tratamento do estudo
• Nenhum outro agente experimental ou comercial concomitante ou terapias administradas com a intenção de tratar a malignidade do paciente
• Qualquer número de terapias anteriores permitido
• Nenhuma terapia anterior com um inibidor Notch

• Pelo menos 4 semanas desde a radioterapia, quimioterapia ou terapia sistêmica anterior (6 semanas se o último regime incluiu nitrosouréia ou mitomicina C) e recuperado

  • Exceções podem ser feitas para radioterapia não mielossupressora de baixa dose para paliação sintomática

• Os pacientes na coorte de expansão devem atender aos seguintes critérios:

  • Sem quimioterapia anterior para doença avançada, exceto fluoruracil (com ou sem ácido folínico) ou cloridrato de gencitabina administrado concomitantemente com radioterapia como um "radiossensibilizador"
  • Pelo menos 6 meses desde o cloridrato de gencitabina adjuvante anterior
  • A radioterapia prévia para o tratamento da doença local é permitida desde que tenham decorrido mais de 4 semanas desde o último tratamento com radiação e todas as toxicidades tenham sido resolvidas
  • Os pacientes que fizeram radioterapia em seu único local da doença são elegíveis, desde que tenham documentado a progressão dessa lesão antes do registro no estudo
• Recuperado de efeitos colaterais de terapia anticancerígena sistêmica anterior para ≤ CTCAE grau 2
• Nenhuma terapia antirretroviral combinada concomitante para pacientes HIV positivos
• Sem medicamentos concomitantes com índices terapêuticos estreitos que são metabolizados pelo citocromo P450 (CYP450), incluindo varfarina sódica (Coumadin®)
• Nenhum medicamento concomitante com potencial conhecido para prolongar o intervalo QT
• Sem medicamentos concomitantes que sejam fortes indutores/inibidores ou substratos do CYP3A4
• Sem medicamentos ou alimentos concomitantes que possam interferir no metabolismo do inibidor de gama-secretase RO4929097, incluindo cetoconazol e toranja ou suco de toranja
• Nenhum outro agente experimental concomitante