Gamma-sekretasehemmer RO4929097 og gemcitabinhydroklorid ved behandling av pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Oppfyller ett av følgende sett med kriterier:

  • Histologisk og/eller cytologisk bekreftet solid malignitet

    • Metastatisk eller uoperabel sykdom
    • Sykdom som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for

  • Histologisk og/eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i bukspyttkjertelen (for pasienter i ekspansjonskohorten)

    • Lokalt avansert eller metastatisk sykdom
    • Ingen tidligere kjemoterapi for avansert sykdom
• Målbar sykdom, definert som ≥ 1 lesjon som kan måles nøyaktig i ≥ 1 dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som ≥ 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning
• Ingen kjente hjernemetastaser
• ECOG-ytelsesstatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Forventet levealder > 12 uker
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (eller ≥ 9 g/dL)
• Leukocytter ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Blodplateantall ≥ 100 000/mm^3
• Total bilirubin ≤ 1,25 ganger øvre normalgrense (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5 ganger ULN
• Serumkreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min.
• Ingen ukontrollert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definert som mindre enn den nedre normalgrensen til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd
• Ikke gravid eller ammende
• Negativ graviditetstest
• Fertile pasienter må bruke to former for adekvat prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) i ≥ 4 uker før, under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Kan svelge medisiner
• Ingen malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre tarmabsorpsjonen

• Ingen ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Pågående eller aktiv infeksjon
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt
  • Ustabil angina pectoris
  • Andre hjertearytmier enn kronisk, stabil atrieflimmer
  • Psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Ingen baseline QTc > 450 msek (for mannlige pasienter) eller > 470 msek (for kvinnelige pasienter)

• Ingen historie med risikofaktorer for forlengelse av QT-intervallet inkludert, men ikke begrenset til, en familie eller personlig historie med noen av følgende:

  • Langt QT-syndrom
  • Tilbakevendende synkope uten kjent etiologi
  • Plutselig uventet død
• Ingen historie med torsade de pointes eller andre signifikante hjertearytmier eller behov for samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet eller antiarytmika
• Ingen diaré ≥ grad 2 ikke under kontroll med standard medisiner mot diaré
• Ingen serologisk positivitet for hepatitt A, B eller C
• Ingen historie med leversykdom eller andre former for hepatitt eller skrumplever
• Ingen historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som gamma-sekretasehemmeren RO4929097 eller gemcitabinhydroklorid
• Kvinnelige pasienter kan ikke donere egg under eller etter fullført studiebehandling
• Mannlige pasienter kan ikke donere sæd under og i ≥ 12 måneder etter fullført studiebehandling
• Pasienter kan ikke donere blod under og i ≥ 12 måneder etter avsluttet studiebehandling
• Ingen andre samtidige undersøkelses- eller kommersielle midler eller terapier administrert med den hensikt å behandle pasientens malignitet
• Et hvilket som helst antall tidligere terapier tillatt
• Ingen tidligere behandling med en Notch-hemmer

• Minst 4 uker siden tidligere strålebehandling, kjemoterapi eller systemisk terapi (6 uker hvis siste kur inkluderte nitrosourea eller mitomycin C) og ble frisk

  • Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling for symptomatisk palliasjon

• Pasienter i ekspansjonskohorten må oppfylle følgende kriterier:

  • Ingen tidligere kjemoterapi for avansert sykdom bortsett fra fluorouracil (med eller uten folinsyre) eller gemcitabinhydroklorid gitt samtidig med strålebehandling som en "strålesensibilisator"
  • Minst 6 måneder siden tidligere adjuvans gemcitabinhydroklorid
  • Forutgående strålebehandling for behandling av lokal sykdom tillatt forutsatt at > 4 uker har gått siden siste strålebehandling og alle toksisiteter er forsvunnet
  • Pasienter som har hatt strålebehandling til sitt eneste sykdomssted er kvalifisert forutsatt at de har dokumentert progresjon av den lesjonen før studieregistrering
• Gjenopprettet fra bivirkninger av tidligere systemisk kreftbehandling til ≤ CTCAE grad 2
• Ingen samtidig antiretroviral kombinasjonsbehandling for HIV-positive pasienter
• Ingen samtidige medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®)
• Ingen samtidige medisiner med kjent potensial for å forlenge QT-intervallet
• Ingen samtidige medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4
• Ingen samtidige medisiner eller mat som kan forstyrre metabolismen av gamma-sekretasehemmeren RO4929097, inkludert ketokonazol og grapefrukt eller grapefruktjuice
• Ingen andre samtidige etterforskningsmidler