Gamma-szekretáz inhibitor RO4929097 és gemcitabin-hidroklorid előrehaladott szilárd daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

  • Szövettani és/vagy citológiailag igazolt szilárd rosszindulatú daganat

    • Áttétes vagy nem reszekálható betegség
    • Olyan betegség, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a standard gyógyító vagy palliatív intézkedések

  • Szövettanilag és/vagy citológiailag igazolt hasnyálmirigy-adenokarcinóma (az expanziós kohorszba tartozó betegeknél)

    • Lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség
    • Előrehaladott betegség esetén nincs előzetes kemoterápia
• Mérhető betegség, amely ≥ 1 elváltozásként definiálható, amely pontosan mérhető ≥ 1 dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérő), mint ≥ 20 mm hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal
• Nincsenek ismert agyi áttétek
• ECOG teljesítményállapot (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Várható élettartam > 12 hét
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (vagy ≥ 9 g/dl)
• Leukociták ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm^3
• Összes bilirubin ≤ 1,25-szöröse a normál felső határának (ULN)
• AST/ALT ≤ a ULN 1,5-szerese
• Szérum kreatinin = < ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
• Nincs ellenőrizetlen hipokalcémia, hypomagnesemia, hyponatraemia, hypophosphataemia vagy hypokalaemia, amely a normálérték alsó határánál alacsonyabb a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére
• Nem terhes vagy szoptat
• Negatív terhességi teszt
• A termékeny betegeknek a megfelelő fogamzásgátlás két formáját (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátlási módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés előtt, alatt és ≥ 12 hónapig a vizsgálati kezelés befejezése után.
• Képes lenyelni a gyógyszert
• Nincs malabszorpciós szindróma vagy más olyan állapot, amely megzavarná a bélből történő felszívódást

• Nincs kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Folyamatos vagy aktív fertőzés
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  • Instabil angina pectoris
  • A krónikus, stabil pitvarfibrillációtól eltérő szívritmuszavar
  • Pszichiátriai betegségek vagy szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Nincs kiindulási QTc > 450 msec (férfi betegeknél) vagy > 470 msec (nőbetegeknél)

• A kórelőzményben nem szerepelt a QT-szakasz megnyúlásának kockázati tényezője, ideértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikének családi vagy személyes anamnézisét:

  • Hosszú QT szindróma
  • Ismétlődő syncope ismert etiológiája nélkül
  • Hirtelen váratlan halál
• Nincs a kórelőzményében torsade de pointes vagy más jelentős szívritmuszavar, vagy nem szükséges egyidejűleg olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot vagy antiarrhythmiás szerek.
• Nincs hasmenés ≥ 2. fokozat, nem kontrollálható a szokásos hasmenés elleni gyógyszerekkel
• Nincs szerológiai pozitivitás hepatitis A-ra, B-re vagy C-re
• A kórelőzményben nem szerepelt májbetegség vagy egyéb hepatitis vagy cirrhosis
• A gamma-szekretáz gátlóhoz (RO4929097) vagy a gemcitabin-hidrokloridhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók előzményei
• A nőbetegek nem adományozhatnak petesejteket a vizsgálati kezelés alatt vagy azt követően
• A férfi betegek nem adományozhatnak spermát a vizsgálati kezelés alatt és az azt követő ≥ 12 hónapig
• A betegek nem adhatnak vért a vizsgálati kezelés alatt és ≥ 12 hónapig azt követően
• Nem adnak be egyidejűleg más vizsgálati vagy kereskedelmi szereket vagy terápiákat a páciens rosszindulatú daganatának kezelésére
• Bármilyen számú előzetes terápia megengedett
• Nincs előzetes Notch-gátló kezelés

• Legalább 4 héttel az előző sugárkezelés, kemoterápia vagy szisztémás terápia óta (6 hét, ha az utolsó adag nitrozoureát vagy mitomicin C-t tartalmazott), és felépült

  • Kivételt képezhetnek az alacsony dózisú, nem myelosuppresszív sugárkezelés a tünetek enyhítésére

• A bővítési csoportba tartozó betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük:

  • Előrehaladott betegség esetén nincs előzetes kemoterápia, kivéve a fluorouracilt (folinsavval vagy anélkül) vagy a gemcitabin-hidrokloridot, amelyet sugárterápiával egyidejűleg adnak „sugárérzékenyítőként”
  • Legalább 6 hónap telt el az előző adjuváns gemcitabin-hidroklorid óta
  • A helyi betegség kezelésére engedélyezett előzetes sugárkezelés, feltéve, hogy több mint 4 hét telt el az utolsó sugárkezelés óta, és minden toxicitás megszűnt
  • Azok a betegek, akiknél a betegség egyetlen helyén sugárkezelést kaptak, jogosultak arra, hogy a vizsgálati regisztráció előtt dokumentálják az elváltozás progresszióját.
• A korábbi szisztémás rákellenes terápia mellékhatásaiból felépült ≤ CTCAE 2. fokozatig
• HIV-pozitív betegek egyidejű kombinált antiretrovirális terápiája nem alkalmazható
• Nincsenek egyidejűleg szűk terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket a citokróm P450 (CYP450) metabolizál, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• Nincsenek egyidejűleg olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy meghosszabbíthatják a QT-intervallumot
• Nincsenek egyidejűleg olyan gyógyszerek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/gátlói vagy szubsztrátjai
• Nincsenek egyidejűleg olyan gyógyszerek vagy élelmiszerek, amelyek megzavarhatják az RO4929097 gamma-szekretáz inhibitor metabolizmusát, beleértve a ketokonazolt és a grapefruitot vagy a grapefruitlevet
• Nincs más egyidejű vizsgálószer