Gamma-Secretase-remmer RO4929097 en Gemcitabine Hydrochloride bij de behandeling van patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Voldoet aan een van de volgende reeksen criteria:

  • Histologisch en/of cytologisch bevestigde solide maligniteit

    • Gemetastaseerde of inoperabele ziekte
    • Ziekte waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Histologisch en/of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de pancreas (voor patiënten in het expansiecohort)

    • Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte
    • Geen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ≥ 1 laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ≥ 1 dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan
• Geen bekende hersenmetastasen
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Levensverwachting > 12 weken
• Hemoglobine ≥ 90 g/L (of ≥ 9 g/dL)
• Leukocyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm^3
• Totaal bilirubine ≤ 1,25 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• ASAT/ALAT ≤ 1,5 keer ULN
• Serumcreatinine =< ULN OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min
• Geen ongecontroleerde hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie, gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal ondanks adequate elektrolytensuppletie
• Niet zwanger of verzorgend
• Negatieve zwangerschapstest
• Vruchtbare patiënten moeten twee vormen van adequate anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) gedurende ≥ 4 weken vóór, tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Medicijnen kunnen slikken
• Geen malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren

• Geen ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Lopende of actieve infectie
  • Symptomatisch congestief hartfalen
  • Instabiele angina pectoris
  • Andere hartritmestoornissen dan chronische, stabiele atriale fibrillatie
  • Psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken
• Geen baseline QTc > 450 msec (voor mannelijke patiënten) of > 470 msec (voor vrouwelijke patiënten)

• Geen voorgeschiedenis van risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, inclusief maar niet beperkt tot een familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van een van de volgende zaken:

  • Lang QT-syndroom
  • Terugkerende syncope zonder bekende etiologie
  • Plotselinge onverwachte dood
• Geen voorgeschiedenis van torsade de pointes of andere significante hartritmestoornissen of de behoefte aan gelijktijdige medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval kunnen verlengen of anti-aritmica
• Geen diarree ≥ graad 2 niet onder controle met standaard medicijnen tegen diarree
• Geen serologische positiviteit voor hepatitis A, B of C
• Geen voorgeschiedenis van leverziekte of andere vormen van hepatitis of cirrose
• Geen voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als gammasecretaseremmer RO4929097 of gemcitabinehydrochloride
• Vrouwelijke patiënten mogen tijdens of na voltooiing van de studiebehandeling geen eicellen doneren
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Patiënten mogen geen bloed doneren tijdens en gedurende ≥ 12 maanden na voltooiing van de studiebehandeling
• Er zijn geen andere gelijktijdige onderzoeks- of commerciële middelen of therapieën toegediend met de bedoeling de maligniteit van de patiënt te behandelen
• Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan
• Geen eerdere therapie met een Notch-remmer

• Ten minste 4 weken sinds eerdere radiotherapie, chemotherapie of systemische therapie (6 weken als het laatste regime nitrosoureum of mitomycine C omvatte) en hersteld

  • Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor laaggedoseerde, niet-myelosuppressieve radiotherapie voor symptomatische palliatie

• Patiënten in het uitbreidingscohort moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Geen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte behalve fluorouracil (met of zonder folinezuur) of gemcitabine hydrochloride gelijktijdig gegeven met radiotherapie als "radiosensitizer"
  • Minstens 6 maanden sinds eerder adjuvans gemcitabine hydrochloride
  • Voorafgaande radiotherapie voor de behandeling van lokale ziekten is toegestaan, mits > 4 weken zijn verstreken sinds de laatste bestralingsbehandeling en alle toxiciteiten zijn verdwenen
  • Patiënten die radiotherapie hebben gehad op hun enige plaats van ziekte komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze gedocumenteerde progressie van die laesie hebben vóór registratie van het onderzoek
• Hersteld van bijwerkingen van eerdere systemische antikankertherapie tot ≤ CTCAE graad 2
• Geen gelijktijdige antiretrovirale combinatietherapie voor hiv-positieve patiënten
• Geen gelijktijdige medicijnen met smalle therapeutische indices die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), inclusief warfarine-natrium (Coumadin®)
• Geen gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval kan verlengen
• Geen gelijktijdige medicatie die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn
• Geen gelijktijdige medicijnen of voedsel dat het metabolisme van gamma-secretaseremmer RO4929097 kan verstoren, inclusief ketoconazol en grapefruit of grapefruitsap
• Geen andere gelijktijdige onderzoeksagenten