Inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 y clorhidrato de gemcitabina en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Cumple con uno de los siguientes conjuntos de criterios:

  • Neoplasia sólida confirmada histológica y/o citológicamente

    • Enfermedad metastásica o irresecable
    • Enfermedad para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas

  • Adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica y/o citológicamente (para pacientes en la cohorte de expansión)

    • Enfermedad localmente avanzada o metastásica
    • Sin quimioterapia previa para enfermedad avanzada
• Enfermedad medible, definida como ≥ 1 lesión que se puede medir con precisión en ≥ 1 dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral
• Sin metástasis cerebrales conocidas
• Estado funcional ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Hemoglobina ≥ 90 g/L (o ≥ 9 g/dL)
• Leucocitos ≥ 3000/mm^3
• RAN ≥ 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3
• Bilirrubina total ≤ 1,25 veces el límite superior normal (LSN)
• AST/ALT ≤ 1,5 veces ULN
• Creatinina sérica =< ULN O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
• Sin hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia no controladas, definidas como menos del límite inferior normal a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar dos métodos anticonceptivos adecuados (es decir, anticonceptivos de barrera y otro método anticonceptivo) durante ≥ 4 semanas antes, durante y ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Capaz de tragar medicamentos
• Sin síndrome de malabsorción u otra condición que interfiera con la absorción intestinal

• Ninguna enfermedad concurrente no controlada que incluya, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Sin QTc inicial > 450 ms (para pacientes masculinos) o > 470 ms (para pacientes femeninas)

• Sin antecedentes de factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT, incluidos, entre otros, antecedentes familiares o personales de cualquiera de los siguientes:

  • Síndrome de QT largo
  • Síncope recurrente sin etiología conocida
  • Muerte súbita inesperada
• Sin antecedentes de torsade de pointes u otras arritmias cardíacas significativas o la necesidad de medicamentos concomitantes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT o antiarrítmicos
• Sin diarrea ≥ grado 2 no controlada con medicamentos antidiarreicos estándar
• Sin positividad serológica para hepatitis A, B o C
• Sin antecedentes de enfermedad hepática u otras formas de hepatitis o cirrosis
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al inhibidor de gamma-secretasa RO4929097 o al clorhidrato de gemcitabina
• Las pacientes femeninas no pueden donar óvulos durante o después de completar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes varones no pueden donar esperma durante y durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no pueden donar sangre durante y durante ≥ 12 meses después de completar el tratamiento del estudio.
• Ningún otro agente o terapia en investigación o comercial concurrente administrado con la intención de tratar la malignidad del paciente.
• Cualquier número de terapias previas permitidas
• Sin tratamiento previo con un inhibidor de Notch

• Al menos 4 semanas desde la radioterapia, quimioterapia o terapia sistémica previa (6 semanas si el último régimen incluía nitrosourea o mitomicina C) y se recuperó

  • Se pueden hacer excepciones para la radioterapia no mielosupresora de dosis baja para la paliación sintomática.

• Los pacientes de la cohorte de expansión deben cumplir los siguientes criterios:

  • Sin quimioterapia previa para enfermedad avanzada, excepto fluorouracilo (con o sin ácido folínico) o clorhidrato de gemcitabina administrado simultáneamente con radioterapia como "radiosensibilizador"
  • Al menos 6 meses desde el hidrocloruro de gemcitabina adyuvante anterior
  • Se permite la radioterapia previa para el tratamiento de la enfermedad local siempre que hayan transcurrido > 4 semanas desde el último tratamiento de radiación y se hayan resuelto todas las toxicidades.
  • Los pacientes que han recibido radioterapia en el único sitio de la enfermedad son elegibles siempre que hayan documentado la progresión de esa lesión antes del registro en el estudio.
• Recuperado de los efectos secundarios de la terapia anticancerosa sistémica anterior a ≤ CTCAE grado 2
• Sin tratamiento antirretroviral combinado concurrente para pacientes con VIH
• No hay medicamentos concurrentes con índices terapéuticos estrechos que sean metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®)
• No hay medicamentos concurrentes con potencial conocido para prolongar el intervalo QT
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4
• No hay medicamentos o alimentos concomitantes que puedan interferir con el metabolismo del inhibidor de gamma-secretasa RO4929097, incluidos ketoconazol y toronja o jugo de toronja
• Ningún otro agente en investigación concurrente