Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 und Gemcitabin-Hydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Erfüllt einen der folgenden Kriteriensätze:

  • Histologisch und/oder zytologisch bestätigte solide Malignität

    • Metastasierende oder inoperable Erkrankung
    • Krankheit, für die es keine kurativen oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (für Patienten in der Expansionskohorte)

    • Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
    • Keine vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung
• Messbare Erkrankung, definiert als ≥ 1 Läsion, die in ≥ 1 Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann
• Keine bekannten Hirnmetastasen
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0–1 (Karnofsky-PS 60–100 %)
• Lebenserwartung > 12 Wochen
• Hämoglobin ≥ 90 g/L (oder ≥ 9 g/dL)
• Leukozyten ≥ 3.000/mm^3
• ANC ≥ 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin ≤ 1,25-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5 mal ULN
• Serum-Kreatinin =< ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
• Keine unkontrollierte Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, definiert als weniger als die untere Normgrenze trotz adäquater Elektrolytergänzung
• Nicht schwanger oder stillend
• Schwangerschaftstest negativ
• Fruchtbare Patientinnen müssen für ≥ 4 Wochen vor, während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung zwei geeignete Formen der Empfängnisverhütung (d. h. Barriere-Kontrazeption und eine andere Verhütungsmethode) anwenden
• Medikamente schlucken können
• Kein Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden

• Keine unkontrollierte gleichzeitige Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Laufende oder aktive Infektion
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Andere Herzrhythmusstörungen als chronisches, stabiles Vorhofflimmern
  • Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Kein Ausgangs-QTc > 450 ms (bei männlichen Patienten) oder > 470 ms (bei weiblichen Patienten)

• Keine Vorgeschichte von Risikofaktoren für eine QT-Intervall-Verlängerung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte von einem der folgenden:

  • Long-QT-Syndrom
  • Rezidivierende Synkope ohne bekannte Ätiologie
  • Plötzlicher unerwarteter Tod
• Keine Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder anderen signifikanten Herzrhythmusstörungen oder Bedarf an begleitenden Medikamenten mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls oder Antiarrhythmika
• Kein Durchfall ≥ Grad 2, der mit Standardmedikamenten gegen Durchfall nicht unter Kontrolle ist
• Keine serologische Positivität für Hepatitis A, B oder C
• Keine Vorgeschichte von Lebererkrankungen oder anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose
• Keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie dem Gamma-Sekretase-Hemmer RO4929097 oder Gemcitabinhydrochlorid zugeschrieben werden
• Patientinnen dürfen während oder nach Abschluss der Studienbehandlung keine Eizellen spenden
• Männliche Patienten dürfen während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Sperma spenden
• Patienten dürfen während und für ≥ 12 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung kein Blut spenden
• Keine anderen gleichzeitig in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Wirkstoffe oder Therapien, die mit der Absicht verabreicht werden, die bösartige Erkrankung des Patienten zu behandeln
• Beliebig viele Vortherapien erlaubt
• Keine vorherige Therapie mit einem Notch-Inhibitor

• Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie, Chemotherapie oder systemischer Therapie (6 Wochen, wenn das letzte Regime Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C enthielt) und erholt

  • Ausnahmen können für eine niedrig dosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie zur symptomatischen Palliation gemacht werden

• Patienten in der Expansionskohorte müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Keine vorherige Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung, außer Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) oder Gemcitabinhydrochlorid, das gleichzeitig mit einer Strahlentherapie als „Radiosensibilisator“ verabreicht wird
  • Mindestens 6 Monate seit vorheriger adjuvanter Gabe von Gemcitabinhydrochlorid
  • Eine frühere Strahlentherapie zur Behandlung lokaler Erkrankungen ist zulässig, sofern > 4 Wochen seit der letzten Strahlenbehandlung vergangen sind und alle Toxizitäten abgeklungen sind
  • Patienten, die eine Strahlentherapie an ihrem einzigen Krankheitsort erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, sie haben vor der Studienregistrierung ein Fortschreiten dieser Läsion dokumentiert
• Genesung von Nebenwirkungen einer vorherigen systemischen Krebstherapie auf ≤ CTCAE-Grad 2
• Keine gleichzeitige antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-positiven Patienten
• Keine gleichzeitigen Medikamente mit engen therapeutischen Indizes, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®)
• Keine gleichzeitigen Medikamente mit bekanntem Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls
• Keine gleichzeitigen Medikamente, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind
• Keine gleichzeitigen Medikamente oder Nahrungsmittel, die den Metabolismus des Gamma-Sekretase-Hemmers RO4929097 beeinträchtigen könnten, einschließlich Ketoconazol und Grapefruit oder Grapefruitsaft
• Keine anderen gleichzeitigen Untersuchungsagenten