Inhibitor gamma-sekretazy RO4929097 i chlorowodorek gemcytabiny w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Spełnia jeden z następujących zestawów kryteriów:

  • Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony lity nowotwór złośliwy

    • Choroba przerzutowa lub nieoperacyjna
    • Choroba, w przypadku której standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne

  • Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie gruczolakorak trzustki (dla pacjentów w kohorcie ekspansji)

    • Choroba miejscowo zaawansowana lub z przerzutami
    • Brak wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako ≥ 1 zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w ≥ 1 wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej
• Brak znanych przerzutów do mózgu
• Stan sprawności ECOG (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Hemoglobina ≥ 90 g/l (lub ≥ 9 g/dl)
• Leukocyty ≥ 3000/mm^3
• ANC ≥ 1500/mm^3
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm^3
• Bilirubina całkowita ≤ 1,25-krotność górnej granicy normy (GGN)
• AspAT/AlAT ≤ 1,5 razy GGN
• Kreatynina w surowicy =< GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
• Brak niekontrolowanej hipokalcemii, hipomagnezemii, hiponatremii, hipofosfatemii lub hipokaliemii, zdefiniowanych jako poniżej dolnej granicy normy pomimo odpowiedniej suplementacji elektrolitów
• Nie w ciąży ani nie karmi
• Negatywny test ciążowy
• Płodne pacjentki muszą stosować dwie formy odpowiedniej antykoncepcji (tj. antykoncepcję mechaniczną i jedną inną metodę antykoncepcji) przez ≥ 4 tygodnie przed, w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu leczenia badanego
• Potrafi połykać lekarstwa
• Brak zespołu złego wchłaniania lub innego stanu, który zakłócałby wchłanianie jelitowe

• Brak niekontrolowanej współistniejącej choroby, w tym między innymi którejkolwiek z poniższych:

  • Trwająca lub aktywna infekcja
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dusznica bolesna
  • Zaburzenia rytmu serca inne niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków
  • Choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania
• Brak wyjściowego odstępu QTc > 450 ms (w przypadku pacjentów płci męskiej) lub > 470 ms (w przypadku kobiet)

• Brak historii czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym między innymi rodzinnej lub osobistej historii któregokolwiek z poniższych:

  • Zespół długiego QT
  • Nawracające omdlenia bez znanej etiologii
  • Nagła nieoczekiwana śmierć
• Brak historii torsade de pointes lub innych istotnych zaburzeń rytmu serca lub potrzeby jednoczesnego stosowania leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT lub leków przeciwarytmicznych
• Brak biegunki ≥ stopnia 2. brak kontroli za pomocą standardowych leków przeciwbiegunkowych
• Brak pozytywnego wyniku serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A, B lub C
• Brak historii chorób wątroby lub innych postaci zapalenia wątroby lub marskości wątroby
• Brak historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do inhibitora gamma-sekretazy RO4929097 lub chlorowodorku gemcytabiny
• Pacjentki nie mogą być dawcami komórek jajowych w trakcie lub po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Pacjenci płci męskiej nie mogą oddawać nasienia w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Pacjenci nie mogą oddawać krwi w trakcie i przez ≥ 12 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania
• Żadnych innych równoczesnych środków badawczych lub komercyjnych ani terapii stosowanych z zamiarem leczenia nowotworu złośliwego pacjenta
• Dowolna liczba wcześniejszych terapii
• Brak wcześniejszej terapii inhibitorem Notch

• Co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub leczenia systemowego (6 tygodni, jeśli ostatni schemat zawierał nitrozomocznik lub mitomycynę C) i powrót do zdrowia

  • Wyjątek stanowią niskodawkowa, niemielosupresyjna radioterapia w celu złagodzenia objawów

• Pacjenci w kohorcie rozszerzającej muszą spełniać następujące kryteria:

  • Brak wcześniejszej chemioterapii z powodu zaawansowanej choroby, z wyjątkiem fluorouracylu (z kwasem folinowym lub bez) lub chlorowodorku gemcytabiny podawanych jednocześnie z radioterapią jako „radiouczulacz”
  • Co najmniej 6 miesięcy od poprzedniej adjuwantowej chlorowodorku gemcytabiny
  • Wcześniejsza radioterapia w leczeniu miejscowej choroby jest dozwolona pod warunkiem, że od ostatniej radioterapii upłynęły > 4 tygodnie i ustąpiły wszystkie toksyczności
  • Pacjenci, którzy przeszli radioterapię jedynego miejsca objętego chorobą, kwalifikują się pod warunkiem udokumentowania progresji tej zmiany przed rejestracją badania
• Ustąpienie skutków ubocznych wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej do stopnia ≤ CTCAE 2
• Brak równoczesnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów zakażonych wirusem HIV
• Brak równoczesnych leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP450), w tym soli sodowej warfaryny (Coumadin®)
• Brak równoczesnych leków o znanym potencjale wydłużania odstępu QT
• Brak równoczesnych leków, które są silnymi induktorami/inhibitorami lub substratami CYP3A4
• Brak równoczesnych leków lub pokarmów, które mogą wpływać na metabolizm inhibitora gamma-sekretazy RO4929097, w tym ketokonazolu i grejpfruta lub soku grejpfrutowego
• Żadnych innych równoczesnych agentów śledczych