Gamma-sekretashämmare RO4929097 och gemcitabinhydroklorid vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Uppfyller ett av följande kriterier:

  • Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad fast malignitet

    • Metastaserande eller ooperbar sjukdom
    • Sjukdom för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i bukspottkörteln (för patienter i expansionskohorten)

    • Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom
    • Ingen tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom
• Mätbar sjukdom, definierad som ≥ 1 lesion som kan mätas exakt i ≥ 1 dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning
• Inga kända hjärnmetastaser
• ECOG-prestandastatus (PS) 0-1 (Karnofsky PS 60-100%)
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Hemoglobin ≥ 90 g/L (eller ≥ 9 g/dL)
• Leukocyter ≥ 3 000/mm^3
• ANC ≥ 1 500/mm^3
• Trombocytantal ≥ 100 000/mm^3
• Totalt bilirubin ≤ 1,25 gånger övre normalgräns (ULN)
• AST/ALT ≤ 1,5 gånger ULN
• Serumkreatinin =< ULN ELLER kreatininclearance ≥ 60 ml/min
• Ingen okontrollerad hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definierad som lägre än den nedre normalgränsen trots adekvat elektrolyttillskott
• Inte gravid eller ammande
• Negativt graviditetstest
• Fertila patienter måste använda två former av adekvat preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) i ≥ 4 veckor före, under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Kan svälja medicin
• Inget malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption

• Ingen okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Pågående eller aktiv infektion
  • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  • Instabil angina pectoris
  • Andra hjärtarytmi än kroniskt, stabilt förmaksflimmer
  • Psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Ingen baslinje QTc > 450 ms (för manliga patienter) eller > 470 ms (för kvinnliga patienter)

• Ingen historia av riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet inklusive, men inte begränsat till, en familje- eller personlig historia av något av följande:

  • Långt QT-syndrom
  • Återkommande synkope utan känd etiologi
  • Plötslig oväntad död
• Ingen historia av torsade de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier eller behov av samtidig medicinering med känd potential att förlänga QT-intervallet eller antiarytmika
• Ingen diarré ≥ grad 2 inte under kontroll med vanliga läkemedel mot diarré
• Ingen serologisk positivitet för hepatit A, B eller C
• Ingen historia av leversjukdom eller andra former av hepatit eller cirros
• Ingen historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som gamma-sekretashämmaren RO4929097 eller gemcitabinhydroklorid
• Kvinnliga patienter får inte donera ägg under eller efter avslutad studiebehandling
• Manliga patienter får inte donera spermier under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Patienter får inte donera blod under och i ≥ 12 månader efter avslutad studiebehandling
• Inga andra samtidiga undersökningar eller kommersiella medel eller terapier som administreras med avsikten att behandla patientens malignitet
• Valfritt antal tidigare terapier tillåtna
• Ingen tidigare behandling med en Notch-hämmare

• Minst 4 veckor sedan tidigare strålbehandling, kemoterapi eller systemisk behandling (6 veckor om den senaste kuren inkluderade nitrosourea eller mitomycin C) och återhämtade sig

  • Undantag kan göras för lågdos, icke-myelosuppressiv strålbehandling för symptomatisk palliation

• Patienter i expansionskohorten måste uppfylla följande kriterier:

  • Ingen tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom förutom fluorouracil (med eller utan folinsyra) eller gemcitabinhydroklorid som ges samtidigt med strålbehandling som ett "radiosensibiliserande medel"
  • Minst 6 månader sedan tidigare adjuvans gemcitabinhydroklorid
  • Tidigare strålbehandling för hantering av lokal sjukdom tillåten förutsatt att > 4 veckor har förflutit sedan den senaste strålbehandlingen och alla toxiciteter har försvunnit
  • Patienter som har genomgått strålbehandling till sitt enda sjukdomsställe är kvalificerade förutsatt att de har dokumenterat progression av den skadan innan studieregistreringen
• Återställd från biverkningar av tidigare systemisk anticancerterapi till ≤ CTCAE grad 2
• Ingen samtidig antiretroviral kombinationsbehandling för HIV-positiva patienter
• Inga samtidiga läkemedel med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®)
• Inga samtidiga läkemedel med känd potential att förlänga QT-intervallet
• Inga samtidiga mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4
• Inga samtidiga mediciner eller mat som kan störa metabolismen av gamma-sekretashämmaren RO4929097, inklusive ketokonazol och grapefrukt eller grapefruktjuice
• Inga andra samtidiga undersökningsagenter