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使用 11C-PE2I 和 11C-DASB 作为 PET 配体,在健康男性受试者中开展一项开放标签正电子发射断层扫描研究,以研究单次口服剂量 GSK1360707 的脑 DAT 和 SERT 占用、药代动力学和安全性

2017年6月26日 更新者:GlaxoSmithKline
GSK1360707 是一种有效的神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂。 这是一项在健康受试者中进行的单剂量 PET 研究。对 GSK1360707 首次在人体研究中暴露于单次口服剂量后的安全性数据的最终分析表明,该化合物在高达 150 毫克的剂量下具有良好的耐受性。 这项成像研究将是一项开放标签、非随机化的 PET 占用研究,使用健康男性志愿者。 将确定 GSK1360707 占用 DAT 和 SERT 的程度和时间过程。 将描述 GSK1360707 和 DAT 血浆浓度与 SERT 占有率之间的 PK/PD 关系。该方案修正案包括将总剂量分成两剂的灵活性,例如 每天 120 毫克可以分成两剂 60 毫克。 最有可能需要拆分总剂量,以在一天中维持对转运蛋白的治疗占用;此外,预计分开剂量可能会降低对生命体征的影响。 因此,在分次给药后收集数据将使治疗剂量的最佳预测能够在随后的临床研究中取得进展。

研究概览

详细说明

GSK1360707 已被证明在多种多巴胺能活性体内模型中表现出药理作用,并且已被证明可显着增加大鼠额叶皮层和伏隔核中三种神经递质的水平。

GSK1360707 在小鼠和大鼠口服给药后的强迫游泳试验中显示出抗抑郁样作用。 三种单胺的抑制作用,无论是单独还是某种组合,都与目前市售抗抑郁药(例如帕罗西汀[选择性5-羟色胺再摄取抑制剂]、文拉法辛[5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂]和安非他酮[选择性多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的作用机制有关。去甲肾上腺素再摄取抑制剂])。 增强多巴胺能、5-羟色胺能和/或去甲肾上腺素活性的化合物在治疗抑郁症方面的已知有效性,结合 GSK1360707 的临床前数据,表明 GSK1360707 可能是重度抑郁症 (MDD) 的有效治疗方法。 GSK1360707 最近在健康的年轻受试者中完成了 FTIH 单剂量、剂量递增研究(研究 SNV111914)。 研究的最高单剂量为 150 毫克。 高达并包括 150 毫克的单剂量通常耐受性良好。 在 FTIH 研究中,在 60 - 150 mg 的剂量范围内观察到明显的剂量依赖性舒张压和收缩压升高。 血压的最大升高发生在大约 Tmax 时,并且通常从 Tmax 持续不到 6 小时。 初步数据表明,对于收缩压,给药后的最大平均值为 135 mmHg(150mg,给药后 6 小时),最大个体值为 164 mmHg(60mg,给药后 3 小时)。 对于舒张压,给药后的最大平均值为 79 mmHg(150mg),最大个体值为 113 mmHg(30mg 剂量)。 GSK1360707 给药后达到的血压水平与在跑步机上进行性活动和运动期间健康或心血管状况稳定的中年男性和女性的水平相似 [Palmeri, 2007]。 该研究构成了该化合物的第二次临床研究,将是对健康男性受试者中 GSK1360707 总剂量的 PET 研究;该研究还将包括 GSK1360707 的药代动力学参数评估以及安全性和耐受性评估。 对于 5-羟色胺再摄取抑制剂(作为一类),当 SERT 占用率≥ 80% [Meyer,2004] 时,慢性治疗后通常会达到治疗效果,当占用率在 30% 左右时,通常会达到 DAT 抑制介导的治疗效果 [Volkow , 2005],当 DAT 抑制被抑制时,通常可以避免滥用责任

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

    • Middlesex
      • Harrow、Middlesex、英国、HA1 3UJ
        • GSK Investigational Site

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

31年 至 51年 (成人)

接受健康志愿者

有资格学习的性别

男性

描述

纳入标准:

  • 1. 由负责的医生根据包括病史、身体检查、实验室检查和心脏监测在内的医学评估确定为健康。 临床异常或实验室参数超出被研究人群参考范围的受试者只有在
  • 研究者和 GSK 医疗监督员一致认为,该发现不太可能引入额外的风险因素,也不会干扰研究程序。

    2.收缩压

    3.男性受试者,年龄在35-55岁之间。 4.男性受试者必须同意使用8.1节所列的避孕方法之一。

    5.筛选访问时身体质量指数 (BMI) 在 19 - 30 kg/m2(含)范围内。

    6. 能够提供书面知情同意书,包括遵守同意书上列出的要求和限制 7.QTcB 或 QTcF < 450 毫秒(如果第一个 QTcB 读数超过上述限制,再执行两次至少间隔 5 分钟的心电图分开。 然后取三个QTcB的平均值,判断平均值是否满足上述标准)。

排除标准:

  • 1.具有临床意义的血液、肾脏、泌尿/前列腺、内分泌、肺、胃肠道、心血管或其他心脏病、青光眼、糖尿病、肝病、神经病(例如 包括但不限于癫痫发作、中风、脑血管疾病或其他大脑疾病)或过敏性疾病(给药时未经治疗、无症状、季节性过敏除外)。

    2. 目前或过去一年内患有精神疾病,或双相情感障碍、重度抑郁症、焦虑症、精神分裂症或其他精神障碍的任何终生病史,或药物滥用或依赖史(如果超过 6 个月,既往尼古丁滥用/依赖史除外筛选前。

    3. 研究者判断有自杀或杀人风险的受试者,或任何有自杀或杀人企图或行为史的受试者。

    4. 受试者的研究前药物/酒精筛查呈阳性。 5. 筛选前 3 个月内乙型肝炎表面抗原阳性或丙型肝炎抗体阳性。

    6. HIV 抗体检测呈阳性。 7. 研究后 6 个月内经常过量饮酒的历史定义为:平均每周摄入量大于 21 个单位或平均每日摄入量大于 3 个单位。 一个单位相当于半品脱(220 毫升)啤酒或 1 杯(25 毫升)烈酒或 1 杯(125 毫升)葡萄酒。 8. 受试者参加了临床试验并在当前研究的第一个给药日之前的以下时间段内接受了研究产品:90 天,5 个半衰期或研究产品生物学效应持续时间的两倍(以较长者为准)。

    9. 在第一个给药日之前的 12 个月内接触过四种以上的新化学物质。

    10. 在 7 天(或 14 天,如果药物是潜在的酶诱导剂)或 5 个半衰期(以较长者为准)内使用处方药或非处方药,包括维生素、草药和膳食补充剂(包括圣约翰草)在首次服用研究药物之前,除非研究者和 GSK 医疗监督员认为药物不会干扰研究程序或危及受试者安全。

    11.对任何研究药物或其成分敏感的历史或药物或其他过敏的历史,研究者或 GSK 医疗监督员认为禁忌他们的参与。 12. 如果参与研究将导致在 56 天内捐献超过 500 毫升的血液或血液制品。

    13. 不愿意或不能遵循协议中概述的程序。

    14. 尿可替宁水平表明在筛选前 6 个月内有吸烟史或经常使用含烟草或尼古丁的产品。

    15. 从研究药物首次给药前 7 天开始食用红酒、塞维利亚橙子、葡萄柚或葡萄柚汁和/或柚子、异国柑橘类水果、葡萄柚杂交种或果汁。 16. 控制或未控制的高血压,或收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg 在筛选时或研究药物首次给药前。

    17. 先前包含在涉及具有显着辐射负荷的核医学、PET 或放射学调查的研究和/或医疗方案中(显着辐射负荷被定义为 ICRP IIb 类或以上:除了自然背景辐射外不超过 10 mSv,在过去的 3 年中,包括本研究中的剂量)。

    18. 有幽闭恐惧症史或患有幽闭恐惧症,或感觉他在 PET 或 MRI 扫描仪中无法平躺 1-2 小时。

    19. 心脏起搏器或其他电子设备或铁磁金属异物的存在由标准的 MRI 前调查问卷评估。

    20. 吸烟者将被排除在本研究之外。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:非随机化
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:健康男性志愿者
参与研究的所有 12 名受试者都暴露于至少一剂 GSK1360707 15 mg、30 mg、60 mg、90 mg、120 mg 和 150 mg。 所有受试者都完成了研究。 在研究中作为单剂量给予的初始剂量为 15 mg GSK1360707。 根据 PET 和在前面的受试者中收集的耐受性数据确定,其余受试者的剂量为单剂量或分次剂量。 总剂量不超过每天 150 毫克,这是 FTIH 研究中给出的最大总剂量。

这是一项针对健康成年男性的开放标签、适应性设计、每日给药、非随机 PET 占用研究。可以评估一系列剂量。 在研究中作为单剂量给予的初始剂量为 150mg GSK1360707。 根据 PET 和在先前受试者中收集的耐受性数据确定,其余受试者将以单剂量或分次剂量给药。 总剂量不会超过每天 150mg,即 FTIH 研究中给出的最大总剂量。如果以单次剂量给药,则该剂量将在基线扫描后给药,如果以分次剂量方式给药,给药将发生在基线扫描之后,最多 12 小时后。 剂量之间的时间段将由新出现的 PET 占用数据确定。

后续剂量(如果有的话)将根据观察到的扫描结果进行选择。 单剂量或分两次给药的总剂量不会超过 FTIH 研究中的最大剂量。

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
大体时间
估计健康男性受试者口服 GSK1360707 后大脑感兴趣区域 (ROI) 中 DAT 的占据程度 - 估计健康男性受试者口服总剂量 GSK1360707 后大脑 ROI 中 SERT 的占据程度
大体时间:6-7 周。
6-7 周。
评估血浆浓度与 GSK1360707 产生的 DAT 占用率之间的关系。评估血浆浓度与 GSK1360707 产生的 SERT 占用率之间的关系。
大体时间:6 - 7 周
6 - 7 周

次要结果测量

结果测量
大体时间
进一步评估 GSK1360707 总口服剂量的安全性和耐受性,包括 FTIH 研究中的最大耐受剂量(150 mg PO)-进一步评估 GSK1360707 在健康男性受试者中的药代动力学
大体时间:6-7 周。
6-7 周。

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2009年4月3日

初级完成 (实际的)

2009年10月12日

研究完成 (实际的)

2009年10月12日

研究注册日期

首次提交

2010年6月29日

首先提交符合 QC 标准的

2010年6月29日

首次发布 (估计)

2010年6月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年6月27日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年6月26日

最后验证

2017年6月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 计划说明

本研究的患者水平数据将按照本网站描述的时间表和流程通过 www.clinicalstudydatarequest.com 提供。

研究数据/文件

  1. 统计分析计划
    信息标识符:112773
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  2. 带注释的病例报告表
    信息标识符:112773
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  3. 个人参与者数据集
    信息标识符:112773
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  4. 数据集规范
    信息标识符:112773
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  5. 研究协议
    信息标识符:112773
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  6. 临床研究报告
    信息标识符:112773
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  7. 知情同意书
    信息标识符:112773
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