深静脉血栓或肺栓塞癌症患者的长期治疗 (Longheva)
背景
癌症患者和首次下肢深静脉血栓形成或肺栓塞（静脉血栓栓塞症，VTE）通常接受低分子肝素 (LMWH) 注射治疗 6 个月，因为与相比，这种治疗与复发性 VTE 的发生率降低相关维生素 K 拮抗剂 (VKA)。 建议患有活动性恶性肿瘤（转移性癌症和/或正在进行的癌症治疗）的患者继续抗凝治疗。 然而，对于长期抗凝治疗，LMWH 是否仍优于 VKA 尚不清楚。
目的
本研究的目的是评估低分子肝素是否比维生素 K 拮抗剂更有效地减少因腿部或肺部深静脉血栓形成而已经完成 6 至 12 个月抗凝治疗的癌症患者的复发性 VTE栓塞。
假设
研究人员假设，在已经接受抗凝剂治疗 6-12 个月的癌症患者的 VTE 长期治疗中，LMWH 比 VKA 更有效。
设计
这是一项多中心、跨国、随机、开放标签试验。
患者
已接受 6-12 个月的 VTE 抗凝治疗并有持续抗凝指征的恶性肿瘤患者（所有类型，实体和血液）将被随机分配到另外六个月的 LMWH 或 VKA。 LMWH 将按体重调整方案给药，治疗剂量为 65-75%。 所有类型的 LMWH 和 VKA 都是允许的，只要 LMWH 可以根据体重调整剂量。 目标 INR 将是 2.0-3.0。 主要疗效结果是有症状的复发性静脉血栓栓塞症，即深静脉血栓形成和肺栓塞。 主要安全结果是大出血。
样本量
与 VKA 相比，LMWH 总共需要 65 到 87 次复发性 VTE 事件才能显示减少 50%（I 类错误 0.05，双侧，功效分别为 80% 和 90%）。 要观察 75 个事件，VKA 组每半年的事件率为 10%，LMWH 组为 5%，总共需要纳入 1000 名患者。
组织
结果将由中央裁决委员会裁决。 将成立一个指导委员会，最好由每个参与中心的一名成员组成。 电子病例报告表将用于数据收集。 此外，还将使用电子试用主文件。
研究概览
详细说明
静脉血栓栓塞症 (VTE)，包括深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞 (PE)，是癌症患者发病率和死亡率的主要原因。 1 癌症患者发生静脉血栓栓塞症的风险增加数倍，发病率在 4% 到 20% 之间。 2 VTE 的治疗旨在预防复发性事件，包括可能致命的 PE，这反过来又可以降低发病率、医疗保健资源的使用，最重要的是，降低癌症患者的死亡率。
VTE 的标准治疗包括初始疗程的肝素，然后是维生素 K 拮抗剂 (VKA)，并调整剂量以将国际标准化比值 (INR) 维持在 2.0 和 3.0 之间。 与癌症本身及其管理相关的几个独特方面使得 VKA 治疗比非癌症患者更复杂。 例如，化疗引起的血小板减少症和侵入性手术可能需要暂时中断抗凝治疗并迅速逆转抗凝作用。 另一方面，营养不良、合并用药和肝功能受损会导致 VKA 的剂量反应发生不可预测的变化。 此外，与非癌症患者相比，VKA 在抗凝期间 VTE 复发风险高 3 倍和出血风险高 3 倍的癌症患者似乎不太有效和安全。 3-5 大多数出血和血栓并发症发生在治疗范围内的抗凝参数。 因此，更积极的抗凝治疗有可能降低复发性 VTE 的风险，但代价是出血增加。
最近，针对患有急性 VTE 的癌症患者的随机临床试验和前瞻性队列研究表明，与 VKA 相比，低分子肝素 (LMWH) 在预防 VTE 复发方面可能更有效，出血风险相当。 6-9 此外，LMWH 具有更易于给药、更灵活且不受营养问题或肝损伤影响的优势。
在 CLOT（低分子肝素与口服抗凝剂治疗预防癌症患者复发性静脉血栓栓塞的随机比较）研究中，患有急性、症状性近端 DVT、PE 或两者兼有的癌症患者被随机分配接受达肝素（200 IU/kg 体重，每天皮下注射一次，持续 5 至 7 天），然后使用香豆素衍生物，持续 6 个月，或单独使用达肝素 6 个月（200 IU/kg 体重，每天一次，持续 1 个月，随后是 150 IU /kg 体重，每天一次，持续 5 个月）。 在 6 个月的研究期间，达肝素组 336 名患者中有 27 名 (9%) 有症状，客观记录为复发性静脉血栓栓塞症，而 VKAs 组 336 名患者中有 53 名 (17%)，风险比为 0.48 (95% CI) : 0.30, 0.77, p=0.002)。 两个研究组之间的大出血（6% 对 4%，p=0.27）和任何出血（分别为 14% 和 19%，p=0.09）均无统计学差异。 6 在一项随机、开放标签的多中心试验中，皮下注射依诺肝素钠（1.5 mg/kg，每天一次）与给予 3 个月的华法林在 146 名患有 VTE 的癌症患者中进行了比较。 7 被分配接受华法林治疗的 71 名可评估患者中有 15 名 (21.1%) 在 3 个月内发生了一次大出血或复发性静脉血栓栓塞症，而被分配接受依诺肝素治疗的 67 名可评估患者中有 7 名 (10.5%) (p=0.09)。 华法林组有 6 人死于出血，而依诺肝素组则没有。
在一项针对 122 名急性症状性 VTE 癌症患者的随机对照试验中，在分配给皮下注射依诺肝素长达 180 天的患者与接受依诺肝素随后华法林治疗的患者之间，未观察到大出血和小出血发生率有显着差异。 8 在 LITE（血栓栓塞病因学纵向调查）研究中，患有急性症状性近端 DVT 的癌症患者被随机分配接受静脉注射 UFH，随后接受为期 3 个月的 VKA 或单独使用亭扎肝素（175 U/kg，每日一次），持续 3 个月。 在 1 年的观察期内，接受 UFH-VKA 治疗的 100 名患者中有 16 名 (16%) 发生复发性静脉血栓栓塞症，而接受亭扎肝素治疗的 100 名癌症患者中有 7 名 (7%) 发生复发性静脉血栓栓塞症。 9 美国临床肿瘤学会和美国胸科医师学会指南建议使用 LMWH 对患有急性 VTE 的癌症患者进行急性和长期治疗。 10-11 美国食品和药物管理局最近批准达肝素钠用于癌症患者症状性 VTE 的长期治疗。 12 当 LMWH 不可用时，建议使用 VKA 进行长期抗凝治疗。
LMWH 治疗 6 个月后，建议对活动性癌症患者进行无限期抗凝治疗，例如发生转移或接受化疗的患者。 这些患者被认为具有更大的复发性 VTE 风险。 对于大多数患者来说，这意味着终生抗凝。 继续使用 LMWH 超过 6 个月与改用口服 VKA 的相对获益和风险仍然是个体患者的临床判断。 该领域的一些专家建议对病情较轻的患者使用 VKA。 13 长期 LMWH 治疗的风险包括出血、肝素诱导的血小板减少症和骨质疏松症。 虽然肝素诱导的血小板减少症和临床相关的骨质疏松症似乎相对不常见，但至少在治疗的前 3-6 个月，LMWH 和 VKA 之间大出血和总体出血的发生率似乎相当。 6-8 长期服用 LMWH 的费用远远超过 VKA 14 的费用，在决定最佳的长期 VTE 预防时，应考虑患者的偏好。
已完成 6 个月 LMWH 的 VTE 癌症患者的最佳抗凝预防仍然是一个难题。 虽然美国临床肿瘤学会和美国胸科医师学会的现行指南建议终生使用 LMWH，但在缺乏临床试验数据的情况下，这些建议仍然完全基于专家共识。 最近的一项全球调查表明，VKA 仍然是癌症患者最常用的长期药物。 15 这项研究的目的是评估在完成 6 至 12 个月的抗凝治疗的癌症患者的症状性静脉血栓栓塞症的长期治疗中，LMWH 是否优于 VKA。 如上所述，这两种药物都已使用了十多年，其副作用已广为人知。 在这项研究中，我们只会规定长期治疗应该使用哪种抗凝剂，而不是是否需要抗凝治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大
- University Health Network
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Dresden、德国
- Medical Clinic Dresden University
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Bergamo、意大利
- Ospedali Riuniti
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Chieti、意大利
- Hospital D'Annunziata
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Padova、意大利
- Ospedaliera di Padova
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Reggio Emilia、意大利
- Arcispedale Santa Maria Nuova (ASMN)
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Varese、意大利
- Ospedale di Circolo
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20037
- George Washington University
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Almere、荷兰
- Flevoziekenhuis
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Amsterdam、荷兰
- Slotervaart Hospital
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Amsterdam、荷兰
- Academic Medical Centre (AMC)
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Delft、荷兰
- Reinier de Graaf Groep
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Enschede、荷兰
- Medisch Spectrum Twente
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Groningen、荷兰
- University Medical Centre Groningen (UMCG)
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患有癌症并确诊肺栓塞 (PE) 或腿部深静脉血栓形成 (DVT) 的患者已接受治疗剂量的抗凝剂治疗最少 6 个月和最多 12 个月，即 LMWH 或 VKA 或试验中的新抗凝剂
- 书面知情同意书
- 长期抗凝治疗的指征（例如由于转移性疾病、化疗）
排除标准：
- 法定年龄限制（具体国家/地区），最低年龄至少 18 岁
- DVT 或 PE 以外的抗凝治疗适应症
- LMWH 或 VKA 当地标签中列出的任何禁忌症
- 没有适当避孕措施、怀孕或母乳喂养的生育潜力
- 预期寿命<3个月
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：维生素K拮抗剂
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目标 INR 在 2-3 之间。
如果批准在该国家/地区使用，则允许使用任何类型。
其他名称：
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有源比较器：低分子肝素
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体重调整剂量的低分子肝素，如果获得批准则允许使用任何类型，全治疗剂量的 65-75%
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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有症状的复发性静脉血栓栓塞症，即复发性深静脉血栓形成和致死性或非致死性肺栓塞的复合
大体时间：6个月
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主要疗效结果
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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所有临床相关的出血（即大出血和其他临床相关的非大出血）
大体时间：6个月
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安全结果
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6个月
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全因死亡率
大体时间：6个月
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安全结果
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6个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Pieter W. Kamphuisen, MD, PhD、University Medical Center Groningen
- 首席研究员：Harry R. Buller, MD, PhD、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
- 学习椅：Steering Board Committee、Representatives from participating centers
出版物和有用的链接
一般刊物
- Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):381S-453S. doi: 10.1378/chest.08-0656.
- Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M, Kakkar A, Kuderer NM, Levine MN, Liebman H, Mendelson D, Raskob G, Somerfield MR, Thodiyil P, Trent D, Francis CW; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5490-505. doi: 10.1200/JCO.2007.14.1283. Epub 2007 Oct 29.
- Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, Rickles FR, Julian JA, Haley S, Kovacs MJ, Gent M; Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53. doi: 10.1056/NEJMoa025313.
- Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P, Le Maignan C, Extra JM, Cottu P, Farge D. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med. 2002 Aug 12-26;162(15):1729-35. doi: 10.1001/archinte.162.15.1729.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- EudraCT nr: 2009-015336-15
- Protocol nr: 29462 (其他标识符：CCMO The Netherlands)
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