Tratamiento a largo plazo para pacientes con cáncer con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (Longheva)

La tromboembolia venosa (TEV), incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), representa una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes con cáncer. 1 El riesgo de TEV aumenta varias veces en pacientes con cáncer con incidencias que oscilan entre el 4 % y el 20 %. 2 El tratamiento de la TEV tiene como objetivo la prevención de eventos recurrentes, incluida la EP potencialmente mortal, lo que a su vez podría reducir la morbilidad, el uso de recursos sanitarios y, sobre todo, la mortalidad de los pacientes con cáncer.

El tratamiento estándar para TEV consiste en un ciclo inicial de heparina seguido de antagonistas de la vitamina K (AVK) con dosis ajustadas para mantener una razón normalizada internacional (INR) entre 2,0 y 3,0. Varios aspectos únicos relacionados con el cáncer en sí mismo y su manejo hacen que la terapia con AVK sea más compleja que en pacientes sin cáncer. La trombocitopenia inducida por quimioterapia y los procedimientos invasivos, por ejemplo, pueden requerir una interrupción temporal de la terapia anticoagulante y una pronta reversión del efecto anticoagulante. Por otro lado, la mala nutrición, los medicamentos concomitantes y el deterioro de la función hepática pueden provocar cambios impredecibles en la respuesta a la dosis de los AVK. Además, los AVK parecen menos efectivos y seguros en pacientes con cáncer que experimentan un riesgo 3 veces mayor de recurrencia de TEV y un riesgo 3 veces mayor de sangrado durante la anticoagulación en comparación con pacientes sin cáncer. 3-5 La mayoría de las complicaciones hemorrágicas y trombóticas ocurren con parámetros anticoagulantes dentro del rango terapéutico. Por lo tanto, una terapia anticoagulante más agresiva tendría el potencial de reducir el riesgo de TEV recurrente, pero al precio de un aumento en el sangrado.

Recientemente, ensayos clínicos aleatorizados y estudios prospectivos de cohortes en pacientes de cáncer con TEV aguda han demostrado que la heparina de bajo peso molecular (HBPM) puede ser más eficaz para prevenir las recurrencias de TEV con un riesgo de sangrado comparable en comparación con los AVK. 6-9 Además, las HBPM ofrecen las ventajas de ser más fáciles de administrar, más flexibles y no influenciadas por problemas de nutrición o insuficiencia hepática.

En el estudio CLOT (Comparación aleatoria de heparina de bajo peso molecular versus terapia anticoagulante oral para la prevención de la tromboembolia venosa recurrente en pacientes con cáncer), los pacientes con cáncer con TVP proximal sintomática aguda, EP o ambos, se asignaron al azar para recibir dalteparina (200 UI/kg de peso corporal por vía subcutánea una vez al día durante 5 a 7 días) seguido de un derivado de la cumarina durante 6 meses, o dalteparina sola durante 6 meses (200 UI/kg de peso corporal una vez al día durante 1 mes seguido de 150 UI /kg de peso corporal una vez al día durante 5 meses). Durante el período de estudio de 6 meses, 27 de 336 pacientes (9 %) en el grupo de dalteparina tuvieron TEV recurrente objetivamente documentado sintomático en comparación con 53 de 336 pacientes (17 %) en el grupo de AVK, cociente de riesgos instantáneos de 0,48 (IC del 95 % : 0,30, 0,77, p=0,002). No hubo diferencia estadísticamente significativa en sangrado mayor (6% versus 4%, p=0,27) ni en ningún sangrado (14% y 19%, respectivamente, p=0,09) entre los dos grupos de estudio. 6 En un ensayo multicéntrico, abierto y aleatorizado, se comparó la enoxaparina sódica subcutánea (1,5 mg/kg una vez al día) con la warfarina administrada durante 3 meses en 146 pacientes con cáncer y TEV. 7 Quince (21,1 %) de los 71 pacientes evaluables asignados a recibir warfarina tuvieron una hemorragia mayor o un TEV recurrente dentro de los 3 meses en comparación con siete pacientes (10,5 %) de los 67 pacientes evaluables asignados a recibir enoxaparina (p=0,09). Hubo seis muertes como resultado de hemorragia en el grupo de warfarina en comparación con ninguna en el grupo de enoxaparina.

En un ECA de 122 pacientes con cáncer con TEV sintomática aguda, no se observaron diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor y menor entre los pacientes asignados a enoxaparina subcutánea administrada hasta por 180 días y los que recibieron enoxaparina seguida de warfarina. 8 En el estudio LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), los pacientes con cáncer con TVP proximal sintomática aguda fueron aleatorizados para recibir HNF intravenosa seguida de AVK durante 3 meses o tinzaparina (175 U/kg una vez al día) sola durante 3 meses. Durante el período de observación de 1 año, se produjo TEV recurrente en 16 de 100 (16 %) pacientes asignados a HNF-AVK en comparación con 7 de 100 pacientes con cáncer (7 %) tratados con tinzaparina. 9 Las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y del Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax recomiendan la HBPM para el tratamiento agudo y a largo plazo en pacientes con cáncer con TEV aguda. 10-11 La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. aprobó recientemente la dalteparina sódica para el tratamiento a largo plazo del TEV sintomático en pacientes con cáncer. 12 Se sugiere la terapia anticoagulante a largo plazo con AVK cuando no se dispone de HBPM.

Después de 6 meses de HBPM, se sugiere terapia anticoagulante indefinida para pacientes con cáncer activo, como aquellos con metástasis o que reciben quimioterapia. Se considera que estos pacientes tienen un mayor riesgo de TEV recurrente. Para la mayoría de los pacientes, esto significa anticoagulación de por vida. Los beneficios y riesgos relativos de continuar con la HBPM más allá de los 6 meses versus cambiar a AVK orales siguen siendo un juicio clínico en el paciente individual. Algunos expertos en el campo recomiendan AVK en pacientes con enfermedad menos avanzada. 13 Los riesgos de la terapia de HBPM a largo plazo incluyen sangrado, trombocitopenia inducida por heparina y osteoporosis. Si bien la trombocitopenia inducida por heparina y la osteoporosis clínicamente relevante parecen relativamente poco comunes, la incidencia de hemorragia mayor y general parece ser comparable entre las HBPM y los AVK al menos durante los primeros 3 a 6 meses de tratamiento. 6-8 Los costes de la administración de HBPM a largo plazo, que superan con creces los de los AVK 14, así como la preferencia del paciente, deben tenerse en cuenta a la hora de decidir la profilaxis óptima de TEV a largo plazo.

La profilaxis anticoagulante óptima en pacientes con cáncer con TEV que han completado 6 meses de HBPM sigue siendo un dilema. Si bien las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Colegio Estadounidense de Médicos del Tórax recomiendan LMWH de por vida, estas recomendaciones se basan únicamente en el consenso de expertos en ausencia de datos de ensayos clínicos. Una encuesta mundial reciente ha demostrado que los AVK siguen siendo los más utilizados a largo plazo en pacientes con cáncer. 15 El objetivo de este estudio es evaluar si las HBPM son superiores a los AVK en el tratamiento a largo plazo de la TEV sintomática en pacientes con cáncer que completaron de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante. Como se indicó anteriormente, ambos medicamentos se han utilizado durante más de una década y sus efectos secundarios son ampliamente conocidos. En este estudio, solo dictaremos qué anticoagulante debe usarse para el tratamiento a largo plazo, no si está indicado el tratamiento anticoagulante.