Långtidsbehandling för cancerpatienter med djup ventrombos eller lungemboli (Longheva)

Venös tromboembolism (VTE), inklusive djup ventrombos (DVT) och lungemboli (PE), representerar en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet hos cancerpatienter. 1 Risken för VTE är flerfaldigt ökad hos patienter med cancer med en incidens på mellan 4 % och 20 %. 2 Behandling av VTE syftar till att förebygga återkommande händelser, inklusive potentiellt dödlig PE, vilket i sin tur kan minska sjukligheten, användningen av hälsovårdsresurser och framför allt dödligheten för cancerpatienter.

Standardbehandling för VTE består av en initial kur med heparin följt av vitamin K-antagonister (VKA) med doser som justeras för att upprätthålla ett internationellt normaliserat förhållande (INR) mellan 2,0 och 3,0. Flera unika aspekter relaterade till själva cancern och dess hantering gör VKA-terapi mer komplex än hos icke-cancerpatienter. Till exempel kan kemoterapiinducerad trombocytopeni och invasiva procedurer kräva ett tillfälligt avbrott av antikoagulantiabehandlingen och ett snabbt upphävande av den antikoagulerande effekten. Å andra sidan kan dålig näring, samtidig medicinering och nedsatt leverfunktion orsaka oförutsägbara förändringar i dosresponsen av VKA. Dessutom verkar VKA mindre effektiva och säkra hos cancerpatienter som upplever en 3 gånger högre risk för återfall av VTE och en 3 gånger högre risk för blödning under antikoagulering jämfört med patienter utan cancer. 3-5 De flesta blödningar och trombotiska komplikationer inträffar med antikoagulantiaparametrar inom det terapeutiska området. Därför skulle mer aggressiv antikoagulantbehandling ha potential att minska risken för återkommande VTE, men till priset av en ökning av blödningen.

Nyligen har randomiserade kliniska prövningar och prospektiva kohortstudier på cancerpatienter med akut VTE visat att lågmolekylärt heparin (LMWH) kan vara mer effektivt för att förebygga VTE-recidiv vid en jämförbar blödningsrisk jämfört med VKA:s. 6-9 Dessutom erbjuder LMWH fördelarna av att vara lättare att administrera, mer flexibel och inte påverkas av näringsproblem eller nedsatt leverfunktion.

I CLOT-studien (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer) utsågs cancerpatienter med akut, symtomatisk proximal DVT, PE eller båda slumpmässigt till att få dalteparin (200 IE/kg kroppsvikt subkutant en gång dagligen i 5 till 7 dagar) följt av ett kumarinderivat i 6 månader, eller enbart dalteparin i 6 månader (200 IE/kg kroppsvikt en gång dagligen i 1 månad följt av 150 IE /kg kroppsvikt en gång dagligen i 5 månader). Under den 6 månader långa studieperioden hade 27 av 336 patienter (9 %) i dalteparingruppen symtomatisk, objektivt dokumenterad återkommande VTE jämfört med 53 av 336 patienter (17 %) i VKAs-gruppen, hazard ratio 0,48 (95 % CI) : 0,30, 0,77, p=0,002). Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i större blödningar (6 % mot 4 %, p=0,27) eller i någon blödning (14 % respektive 19 %, p=0,09) mellan de två studiegrupperna. 6 I en randomiserad, öppen multicenterstudie jämfördes subkutant enoxaparinnatrium (1,5 mg/kg en gång dagligen) med warfarin givet under 3 månader hos 146 cancerpatienter med VTE. 7 Femton (21,1 %) av de 71 bedömbara patienter som fick warfarin hade en större blödning eller en återkommande VTE inom 3 månader jämfört med sju patienter (10,5 %) av de 67 bedömbara patienter som fick enoxaparin (p=0,09). Det var sex dödsfall till följd av blödning i warfaringruppen jämfört med ingen i enoxaparingruppen.

I en RCT av 122 cancerpatienter med akut symtomatisk VTE observerades inga signifikanta skillnader i större och mindre blödningsfrekvenser mellan patienter som tilldelats subkutant enoxaparin som gavs i upp till 180 dagar och de som fick enoxaparin följt av warfarin. 8 I LITE-studien (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) randomiserades cancerpatienter med akut symtomatisk proximal DVT till intravenös UFH följt av VKA i 3 månader eller enbart tinzaparin (175 U/kg en gång dagligen) i 3 månader. Under den 1-åriga observationsperioden inträffade återkommande VTE hos 16 av 100 (16 %) patienter som tilldelats UFH-VKA jämfört med 7 av 100 cancerpatienter (7 %) som behandlades med tinzaparin. 9 The American Society of Clinical Oncology och American College of Chest Physicians riktlinjer ger LMWH råd för akut och långtidsbehandling av cancerpatienter med akut VTE. 10-11 US Food and Drug Administration har nyligen godkänt dalteparinnatrium för långtidsbehandling av symtomatisk VTE hos cancerpatienter. 12 Långtidsbehandling med antikoagulantia med VKA rekommenderas när LMWH inte är tillgängligt.

Efter 6 månader av LMWH föreslås obestämd antikoagulantbehandling för patienter med aktiv cancer, såsom de med metastaser eller som får kemoterapi. Dessa patienter anses löpa en större risk för återkommande VTE. För de flesta patienter innebär detta livslång antikoagulering. De relativa fördelarna och riskerna med att fortsätta LMWH längre än 6 månader jämfört med att byta till orala VKA:er förblir en klinisk bedömning av den enskilda patienten. Vissa experter inom området rekommenderar VKA till patienter med mindre avancerad sjukdom. 13 Riskerna med långtidsbehandling med LMWH inkluderar blödning, heparininducerad trombocytopeni och osteoporos. Medan heparininducerad trombocytopeni och kliniskt relevant osteoporos verkar relativt ovanligt, verkar förekomsten av större och total blödning vara jämförbar mellan LMWH och VKA åtminstone under de första 3-6 månaderna av behandlingen. 6-8 Kostnaderna för långvarig administrering av LMWH som vida överstiger kostnaderna för VKAs 14 samt patientens preferenser bör beaktas vid beslut om den optimala långsiktiga VTE-profylaxen.

Den optimala antikoagulantprofylaxen hos cancerpatienter med VTE som har avslutat 6 månaders LMWH är fortfarande ett dilemma. Medan nuvarande riktlinjer från American Society of Clinical Oncology och American College of Chest Physicians rekommenderar livslång LMWH, förblir dessa rekommendationer baserade enbart på expertkonsensus i avsaknad av data från kliniska prövningar. En nyligen genomförd världsomspännande undersökning har visat att VKA förblir den vanligaste långtidsanvända hos cancerpatienter. 15 Syftet med denna studie är att utvärdera om LMWH är överlägsna VKA vid långtidsbehandling av symtomatisk VTE hos cancerpatienter som fullföljt 6 till 12 månaders antikoagulantbehandling. Som nämnts ovan har båda läkemedlen använts i över ett decennium och deras biverkningar är allmänt kända. I denna studie kommer vi endast att diktera vilket antikoagulant som ska användas för långtidsbehandling, inte om antikoagulantbehandling är indicerad.