Langtidsbehandling for kreftpasienter med dyp venetrombose eller lungeemboli (Longheva)

Venøs tromboemboli (VTE), inkludert dyp venøs trombose (DVT) og lungeemboli (PE), representerer en hovedårsak til sykelighet og dødelighet hos kreftpasienter. 1 Risikoen for VTE er flere ganger økt hos pasienter med kreft med en forekomst på mellom 4 % og 20 %. 2 Behandling av VTE tar sikte på å forhindre tilbakevendende hendelser, inkludert potensielt dødelig PE, som igjen kan redusere sykelighet, bruk av helseressurser og fremfor alt dødelighet for kreftpasienter.

Standardbehandling for VTE består av en innledende kur med heparin etterfulgt av vitamin K-antagonister (VKA) med doser justert for å opprettholde et internasjonalt normalisert forhold (INR) mellom 2,0 og 3,0. Flere unike aspekter knyttet til selve kreften og dens behandling gjør VKA-behandling mer kompleks enn hos ikke-kreftpasienter. Kjemoterapiindusert trombocytopeni og invasive prosedyrer kan for eksempel kreve et midlertidig avbrudd av antikoagulasjonsbehandlingen og en umiddelbar reversering av antikoagulasjonseffekten. På den andre siden kan dårlig ernæring, samtidige medisiner og nedsatt leverfunksjon forårsake uforutsigbare endringer i doseresponsen til VKA. I tillegg virker VKA mindre effektive og trygge hos kreftpasienter som opplever 3 ganger høyere risiko for tilbakefall av VTE og 3 ganger høyere risiko for blødning under antikoagulasjon sammenlignet med pasienter uten kreft. 3-5 De fleste blødninger og trombotiske komplikasjoner oppstår med antikoagulasjonsparametere innenfor det terapeutiske området. Derfor vil mer aggressiv antikoagulantbehandling ha potensial til å redusere risikoen for tilbakevendende VTE, men til prisen av en økning i blødning.

Nylig har randomiserte kliniske studier og prospektive kohortstudier på kreftpasienter med akutt VTE vist at lavmolekylært heparin (LMWH) kan være mer effektivt for å forhindre tilbakefall av VTE ved en sammenlignbar blødningsrisiko sammenlignet med VKA. 6-9 I tillegg tilbyr LMWH fordelene ved å være lettere å administrere, mer fleksibel og ikke påvirket av ernæringsproblemer eller nedsatt leverfunksjon.

I CLOT-studien (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer) ble kreftpasienter med akutt, symptomatisk proksimal DVT, PE eller begge tilfeldig tildelt til å motta dalteparin (200 IE/kg kroppsvekt subkutant én gang daglig i 5 til 7 dager) etterfulgt av et kumarinderivat i 6 måneder, eller dalteparin alene i 6 måneder (200 IE/kg kroppsvekt én gang daglig i 1 måned etterfulgt av 150 IE /kg kroppsvekt én gang daglig i 5 måneder). I løpet av den 6-måneders studieperioden hadde 27 av 336 pasienter (9 %) i dalteparin-gruppen symptomatisk, objektivt dokumentert tilbakevendende VTE sammenlignet med 53 av 336 pasienter (17 %) i VKA-gruppen, hazard ratio 0,48 (95 % KI) : 0,30, 0,77, p=0,002). Det var ingen statistisk signifikant forskjell i større blødninger (6 % versus 4 %, p=0,27) eller i noen blødninger (henholdsvis 14 % og 19 %, p=0,09) mellom de to studiegruppene. 6 I en randomisert, åpen multisenterstudie ble subkutan enoksaparinnatrium (1,5 mg/kg én gang daglig) sammenlignet med warfarin gitt i 3 måneder hos 146 kreftpasienter med VTE. 7 Femten (21,1 %) av de 71 evaluerbare pasientene som ble tildelt warfarin hadde én større blødning eller en tilbakevendende VTE innen 3 måneder sammenlignet med 7 pasienter (10,5 %) av de 67 evaluerbare pasientene som ble tildelt enoksaparin (p=0,09). Det var seks dødsfall som følge av blødning i warfaringruppen sammenlignet med ingen i enoksaparingruppen.

I en RCT av 122 kreftpasienter med akutt symptomatisk VTE, ble det ikke observert signifikante forskjeller i større og mindre blødningsfrekvenser mellom pasienter som ble gitt subkutant enoksaparin gitt i opptil 180 dager og de som fikk enoksaparin etterfulgt av warfarin. 8 I LITE-studien (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) ble kreftpasienter med akutt symptomatisk proksimal DVT randomisert til intravenøs UFH etterfulgt av VKA i 3 måneder eller tinzaparin (175 U/kg én gang daglig) alene i 3 måneder. I løpet av den 1-årige observasjonsperioden forekom tilbakevendende VTE hos 16 av 100 (16 %) pasienter som ble tildelt UFH-VKA sammenlignet med 7 av 100 kreftpasienter (7 %) behandlet med tinzaparin. 9 The American Society of Clinical Oncology og American College of Chest Physicians retningslinjer råder LMWH for akutt og langtidsbehandling hos kreftpasienter med akutt VTE. 10-11 US Food and Drug Administration har nylig godkjent dalteparinnatrium for langtidsbehandling av symptomatisk VTE hos kreftpasienter. 12 Langtids antikoagulasjonsbehandling med VKA er foreslått når LMWH ikke er tilgjengelig.

Etter 6 måneder med LMWH, foreslås ubestemt antikoagulantbehandling for pasienter med aktiv kreft, for eksempel de med metastaser eller som får kjemoterapi. Disse pasientene anses å ha en større risiko for tilbakevendende VTE. For de fleste pasienter betyr dette livslang antikoagulasjon. De relative fordelene og risikoene ved å fortsette LMWH utover 6 måneder versus å bytte til orale VKAer, forblir en klinisk vurdering hos den enkelte pasient. Noen eksperter på området anbefaler VKA hos pasienter med mindre avansert sykdom. 13 Risikoen ved langvarig LMWH-behandling inkluderer blødning, heparinindusert trombocytopeni og osteoporose. Mens heparinindusert trombocytopeni og klinisk relevant osteoporose virker relativt uvanlig, ser forekomsten av større og total blødning ut til å være sammenlignbar mellom LMWH og VKA i det minste de første 3-6 månedene av behandlingen. 6-8 Kostnadene ved langvarig LMWH-administrasjon som langt overstiger VKAs 14 samt pasientens preferanse bør tas i betraktning når man bestemmer seg for optimal langtids VTE-profylakse.

Den optimale antikoagulasjonsprofylaksen hos kreftpasienter med VTE som har fullført 6 måneder med LMWH er fortsatt et dilemma. Mens gjeldende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology og American College of Chest Physicians anbefaler livslang LMWH, forblir disse anbefalingene basert utelukkende på ekspertkonsensus i fravær av data fra kliniske studier. En fersk verdensomspennende undersøkelse har vist at VKA fortsatt er den mest brukte langtidsbruk hos kreftpasienter. 15 Målet med denne studien er å evaluere om LMWHer er overlegne VKAer i langtidsbehandling av symptomatisk VTE hos kreftpasienter som fullførte 6 til 12 måneders antikoagulasjonsbehandling. Som nevnt ovenfor, har begge medisinene blitt brukt i over et tiår, og deres bivirkninger er viden kjent. I denne studien vil vi kun diktere hvilket antikoagulant som skal brukes ved langtidsbehandling, ikke om antikoagulasjonsbehandling er indisert.