Dlouhodobá léčba onkologických pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií (Longheva)

Venózní tromboembolismus (VTE), včetně hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE), představuje hlavní příčinu morbidity a mortality u pacientů s rakovinou. 1 Riziko VTE se u pacientů s rakovinou několikanásobně zvyšuje s incidencí mezi 4 % a 20 %. 2 Léčba VTE je zaměřena na prevenci opakujících se příhod, včetně potenciálně fatální PE, což by následně mohlo snížit morbiditu, využití zdrojů zdravotní péče a především mortalitu pacientů s rakovinou.

Standardní léčba VTE sestává z úvodního cyklu heparinu následovaného antagonisty vitaminu K (VKA) s dávkami upravenými tak, aby se udržoval mezinárodní normalizovaný poměr (INR) mezi 2,0 a 3,0. Několik jedinečných aspektů souvisejících se samotnou rakovinou a její léčbou činí terapii VKA komplexnější než u pacientů bez rakoviny. Chemoterapií indukovaná trombocytopenie a invazivní postupy mohou například vyžadovat dočasné přerušení antikoagulační léčby a rychlé zrušení antikoagulačního účinku. Na druhé straně špatná výživa, souběžná medikace a zhoršená funkce jater mohou způsobit nepředvídatelné změny v odpovědi na dávku VKA. Navíc se VKA zdají být méně účinné a bezpečné u pacientů s rakovinou, kteří mají 3krát vyšší riziko recidivy VTE a 3krát vyšší riziko krvácení během antikoagulace ve srovnání s pacienty bez rakoviny. 3-5 Většina krvácivých a trombotických komplikací se vyskytuje s antikoagulačními parametry v terapeutickém rozmezí. Agresivnější antikoagulační léčba by tedy měla potenciál snížit riziko recidivy VTE, ovšem za cenu nárůstu krvácení.

Nedávno randomizované klinické studie a prospektivní kohortové studie u pacientů s rakovinou s akutní VTE ukázaly, že nízkomolekulární heparin (LMWH) může být účinnější v prevenci recidiv VTE při srovnatelném riziku krvácení ve srovnání s VKA. 6-9 Kromě toho nabízí LMWH výhody snadnějšího podávání, pružnější a neovlivněné problémy s výživou nebo poškozením jater.

Ve studii CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus oral anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurent Venous Thromboembolism in Pacienti s rakovinou) byli pacienti s rakovinou s akutní, symptomatickou proximální DVT, PE nebo oběma náhodně rozděleni do skupin, které dostávaly dalteparin (200 IU/kg tělesné hmotnosti subkutánně jednou denně po dobu 5 až 7 dnů) následovaný derivátem kumarinu po dobu 6 měsíců nebo samotný dalteparin po dobu 6 měsíců (200 IU/kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 1 měsíce a následně 150 IU /kg tělesné hmotnosti jednou denně po dobu 5 měsíců). Během 6měsíčního období studie mělo 27 z 336 pacientů (9 %) ve skupině s dalteparinem symptomatickou, objektivně dokumentovanou recidivující VTE ve srovnání s 53 z 336 pacientů (17 %) ve skupině VKAs, poměr rizika 0,48 (95% CI : 0,30, 0,77, p=0,002). Mezi těmito dvěma studijními skupinami nebyl statisticky významný rozdíl ve velkém krvácení (6 % oproti 4 %, p=0,27) ani v žádném krvácení (14 %, resp. 19 %, p=0,09). 6 V randomizované, otevřené multicentrické studii byl subkutánní enoxaparin sodný (1,5 mg/kg jednou denně) srovnáván s warfarinem podávaným po dobu 3 měsíců u 146 pacientů s rakovinou s VTE. 7 Patnáct (21,1 %) ze 71 hodnotitelných pacientů přiřazených k léčbě warfarinem mělo jedno závažné krvácení nebo recidivující VTE během 3 měsíců ve srovnání se sedmi pacienty (10,5 %) ze 67 hodnotitelných pacientů přiřazených k léčbě enoxaparinem (p=0,09). Ve skupině léčené warfarinem došlo k šesti úmrtím v důsledku krvácení ve srovnání s žádným úmrtím ve skupině léčené enoxaparinem.

V RCT 122 pacientů s rakovinou s akutní symptomatickou VTE nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v četnosti velkého a malého krvácení mezi pacienty zařazenými do subkutánního enoxaparinu podávaného po dobu až 180 dnů a těmi, kteří dostávali enoxaparin a následně warfarin. 8 Ve studii LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) byli pacienti s rakovinou s akutní symptomatickou proximální DVT randomizováni k intravenóznímu UFH následovanému VKA po dobu 3 měsíců nebo tinzaparinem (175 U/kg jednou denně) samotným po dobu 3 měsíců. Během 1letého pozorovacího období se rekurentní VTE vyskytla u 16 ze 100 (16 %) pacientů zařazených do skupiny UFH-VKA ve srovnání se 7 ze 100 pacientů s rakovinou (7 %) léčených tinzaparinem. 9 Pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii a American College of Chest Physicians doporučují LMWH pro akutní a dlouhodobou léčbu u pacientů s rakovinou s akutní VTE. 10-11 US Food and Drug Administration nedávno schválil dalteparin sodný pro dlouhodobou léčbu symptomatické VTE u pacientů s rakovinou. 12 Pokud není k dispozici LMWH, doporučuje se dlouhodobá antikoagulační léčba VKA.

Po 6 měsících LMWH se u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, jako jsou pacienti s metastázami nebo podstupující chemoterapii, doporučuje neomezená antikoagulační léčba. Tito pacienti jsou považováni za pacienty s vyšším rizikem recidivy VTE. Pro většinu pacientů to znamená doživotní antikoagulaci. Relativní přínosy a rizika pokračování LMWH po 6 měsících oproti přechodu na perorální VKA zůstávají na klinickém posouzení u jednotlivého pacienta. Někteří odborníci v oboru doporučují VKA u pacientů s méně pokročilým onemocněním. 13 Rizika dlouhodobé terapie LMWH zahrnují krvácení, heparinem indukovanou trombocytopenii a osteoporózu. Zatímco heparinem indukovaná trombocytopenie a klinicky relevantní osteoporóza se zdají být relativně neobvyklé, výskyt velkého a celkového krvácení se zdá být srovnatelný mezi LMWH a VKA alespoň po dobu prvních 3-6 měsíců léčby. 6-8 Při rozhodování o optimální dlouhodobé profylaxi VTE by měly být zohledněny náklady dlouhodobého podávání LMWH, které výrazně převyšují VKA 14, a také preference pacienta.

Optimální antikoagulační profylaxe u pacientů s rakovinou s VTE, kteří dokončili 6 měsíců LMWH, zůstává dilematem. Zatímco současná doporučení Americké společnosti pro klinickou onkologii a American College of Chest Physicians doporučují celoživotní LMWH, tato doporučení zůstávají pouze na základě konsenzu odborníků při absenci údajů z klinických studií. Nedávný celosvětový průzkum ukázal, že VKA zůstávají dlouhodobě nejčastěji používanými u pacientů s rakovinou. 15 Cílem této studie je zhodnotit, zda jsou LMWH lepší než VKA v dlouhodobé léčbě symptomatické VTE u pacientů s rakovinou, kteří absolvovali 6 až 12 měsíců antikoagulační léčby. Jak bylo uvedeno výše, oba léky se používají již více než deset let a jejich vedlejší účinky jsou široce známé. V této studii budeme pouze diktovat, které antikoagulancium by se mělo používat k dlouhodobé léčbě, nikoli to, zda je antikoagulační léčba indikována.