Traitement à long terme des patients cancéreux atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire (Longheva)

La thromboembolie veineuse (TEV), y compris la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP), représente une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients cancéreux. 1 Le risque de TEV est multiplié par plusieurs chez les patients atteints de cancer avec des incidences comprises entre 4 % et 20 %. 2 Le traitement de la TEV vise à prévenir les événements récurrents, y compris l'EP potentiellement mortelle, qui pourraient à leur tour réduire la morbidité, l'utilisation des ressources de soins de santé et, surtout, la mortalité chez les patients atteints de cancer.

Le traitement standard de la TEV consiste en une cure initiale d'héparine suivie d'antagonistes de la vitamine K (AVK) avec des doses ajustées pour maintenir un rapport international normalisé (INR) entre 2,0 et 3,0. Plusieurs aspects uniques liés au cancer lui-même et à sa prise en charge rendent la thérapie AVK plus complexe que chez les patients non cancéreux. La thrombopénie induite par la chimiothérapie et les procédures invasives, par exemple, peuvent nécessiter une interruption temporaire du traitement anticoagulant et une inversion rapide de l'effet anticoagulant. D'un autre côté, une mauvaise nutrition, des médicaments concomitants et une fonction hépatique altérée peuvent entraîner des changements imprévisibles dans la dose-réponse des AVK. De plus, les AVK semblent moins efficaces et moins sûrs chez les patients cancéreux qui présentent un risque 3 fois plus élevé de récidive de TEV et un risque 3 fois plus élevé de saignement pendant l'anticoagulation par rapport aux patients sans cancer. 3-5 La plupart des complications hémorragiques et thrombotiques surviennent lorsque les paramètres anticoagulants se situent dans la plage thérapeutique. Par conséquent, un traitement anticoagulant plus agressif aurait le potentiel de réduire le risque de récidive de TEV, mais au prix d'une augmentation des saignements.

Récemment, des essais cliniques randomisés et des études de cohorte prospectives chez des patients cancéreux atteints de TEV aiguë ont montré que l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) peut être plus efficace dans la prévention des récidives de TEV à un risque de saignement comparable à celui des AVK. 6-9 De plus, les HBPM offrent les avantages d'être plus faciles à administrer, plus flexibles et non influencés par des problèmes nutritionnels ou une insuffisance hépatique.

Dans l'étude CLOT (Randomized Comparaison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer), des patients cancéreux atteints de TVP proximale aiguë symptomatique, d'EP, ou des deux, ont été randomisés pour recevoir daltéparine (200 UI/kg de poids corporel en sous-cutané une fois par jour pendant 5 à 7 jours) suivi d'un dérivé coumarinique pendant 6 mois, ou daltéparine seule pendant 6 mois (200 UI/kg de poids corporel une fois par jour pendant 1 mois suivi de 150 UI /kg de poids corporel une fois par jour pendant 5 mois). Au cours de la période d'étude de 6 mois, 27 des 336 patients (9 %) du groupe daltéparine ont présenté des TEV récurrents symptomatiques objectivement documentés, contre 53 des 336 patients (17 %) du groupe AVK, risque relatif de 0,48 (IC à 95 % : 0,30, 0,77, p=0,002). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans les saignements majeurs (6 % contre 4 %, p = 0,27) ni dans les saignements (14 % et 19 %, respectivement, p = 0,09) entre les deux groupes d'étude. 6 Dans un essai multicentrique ouvert et randomisé, l'énoxaparine sodique sous-cutanée (1,5 mg/kg une fois par jour) a été comparée à la warfarine administrée pendant 3 mois chez 146 patients cancéreux atteints de TEV. 7 Quinze (21,1 %) des 71 patients évaluables assignés à recevoir de la warfarine ont eu un saignement majeur ou une TEV récurrente dans les 3 mois contre sept patients (10,5 %) des 67 patients évaluables assignés à recevoir de l'énoxaparine (p = 0,09). Il y a eu six décès à la suite d'une hémorragie dans le groupe warfarine contre aucun dans le groupe énoxaparine.

Dans un ECR de 122 patients cancéreux atteints de TEV symptomatique aigu, aucune différence significative dans les taux d'hémorragies majeures et mineures n'a été observée entre les patients recevant de l'énoxaparine sous-cutanée administrée jusqu'à 180 jours et ceux recevant de l'énoxaparine suivie de warfarine. 8 Dans l'étude LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), les patients cancéreux atteints de TVP proximale aiguë symptomatique ont été randomisés pour recevoir une HNF intraveineuse suivie d'AVK pendant 3 mois ou de la tinzaparine (175 U/kg une fois par jour) seule pendant 3 mois. Au cours de la période d'observation d'un an, une TEV récurrente s'est produite chez 16 des 100 (16 %) patients affectés aux HNF-AVK, contre 7 des 100 patients atteints d'un cancer (7 %) traités par la tinzaparine. 9 Les lignes directrices de l'American Society of Clinical Oncology et de l'American College of Chest Physicians conseillent l'HBPM pour le traitement aigu et à long terme des patients cancéreux atteints de TEV aiguë. 10-11 La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment approuvé la daltéparine sodique pour le traitement à long terme de la TEV symptomatique chez les patients cancéreux. 12 Un traitement anticoagulant à long terme avec des AVK est suggéré lorsque l'HBPM n'est pas disponible.

Après 6 mois d'HBPM, un traitement anticoagulant indéfini est suggéré pour les patients atteints d'un cancer actif, tels que ceux présentant des métastases ou recevant une chimiothérapie. Ces patients sont considérés comme étant plus à risque de récidive de TEV. Pour la plupart des patients, cela signifie une anticoagulation à vie. Les avantages et les risques relatifs de la poursuite de l'HBPM au-delà de 6 mois par rapport au passage aux AVK oraux, restent un jugement clinique chez le patient individuel. Certains experts dans le domaine recommandent les AVK chez les patients dont la maladie est moins avancée. 13 Les risques d'un traitement HBPM à long terme comprennent les saignements, la thrombocytopénie induite par l'héparine et l'ostéoporose. Bien que la thrombocytopénie induite par l'héparine et l'ostéoporose cliniquement pertinente semblent relativement rares, l'incidence des saignements majeurs et globaux semble être comparable entre les HBPM et les AVK au moins pendant les 3 à 6 premiers mois de traitement. 6-8 Les coûts d'administration à long terme des HBPM qui dépassent de loin ceux des AVK 14 ainsi que la préférence du patient doivent être pris en compte lors du choix de la prophylaxie optimale à long terme des TEV.

La prophylaxie anticoagulante optimale chez les patients cancéreux atteints de TEV qui ont terminé 6 mois d'HBPM reste un dilemme. Alors que les directives actuelles de l'American Society of Clinical Oncology et de l'American College of Chest Physicians recommandent une HBPM à vie, ces recommandations restent basées uniquement sur un consensus d'experts en l'absence de données d'essais cliniques. Une enquête mondiale récente a montré que les AVK restent les plus couramment utilisés à long terme chez les patients atteints de cancer. 15 Le but de cette étude est d'évaluer si les HBPM sont supérieurs aux AVK dans le traitement à long terme de la TEV symptomatique chez des patients cancéreux ayant terminé 6 à 12 mois de traitement anticoagulant. Comme indiqué ci-dessus, les deux médicaments sont utilisés depuis plus d'une décennie et leurs effets secondaires sont largement connus. Dans cette étude, nous dicterons uniquement quel anticoagulant doit être utilisé pour un traitement à long terme, et non si un traitement anticoagulant est indiqué.