Tratamento de longo prazo para pacientes com câncer com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar (Longheva)

Tromboembolismo venoso (TEV), incluindo trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), representa uma das principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes com câncer. 1 O risco de TEV aumenta várias vezes em pacientes com câncer, com incidência variando entre 4% e 20%. 2 O tratamento do TEV visa prevenir eventos recorrentes, incluindo EP potencialmente fatal, o que por sua vez poderia reduzir a morbidade, o uso de recursos de saúde e, principalmente, a mortalidade de pacientes com câncer.

O tratamento padrão para TEV consiste em um curso inicial de heparina seguido de antagonistas da vitamina K (AVKs) com doses ajustadas para manter uma razão normalizada internacional (INR) entre 2,0 e 3,0. Vários aspectos únicos relacionados ao próprio câncer e seu manejo tornam a terapia com AVK mais complexa do que em pacientes não oncológicos. Trombocitopenia induzida por quimioterapia e procedimentos invasivos, por exemplo, podem exigir uma interrupção temporária da terapia anticoagulante e uma reversão imediata do efeito anticoagulante. Por outro lado, má nutrição, medicamentos concomitantes e função hepática prejudicada podem causar alterações imprevisíveis na resposta à dose de AVKs. Além disso, os AVKs parecem menos eficazes e seguros em pacientes com câncer que apresentam um risco 3 vezes maior de recorrência de TEV e um risco 3 vezes maior de sangramento durante a anticoagulação em comparação com pacientes sem câncer. 3-5 A maioria das complicações hemorrágicas e trombóticas ocorre com parâmetros anticoagulantes dentro da faixa terapêutica. Portanto, uma terapia anticoagulante mais agressiva teria o potencial de reduzir o risco de TEV recorrente, mas ao preço de um aumento no sangramento.

Recentemente, ensaios clínicos randomizados e estudos de coorte prospectivos em pacientes com câncer com TEV agudo mostraram que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) pode ser mais eficaz na prevenção de recorrências de TEV com risco de sangramento comparável em comparação com os AVKs. 6-9 Além disso, as HBPM oferecem as vantagens de serem mais fáceis de administrar, mais flexíveis e não serem influenciadas por problemas nutricionais ou insuficiência hepática.

No estudo CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer), pacientes com câncer com TVP proximal sintomática aguda, EP, ou ambos, foram designados aleatoriamente para receber dalteparina (200 UI/kg de peso corporal por via subcutânea uma vez ao dia durante 5 a 7 dias) seguida de um derivado cumarínico durante 6 meses, ou dalteparina sozinha durante 6 meses (200 UI/kg de peso corporal uma vez ao dia durante 1 mês seguido de 150 UI /kg de peso corporal uma vez por dia durante 5 meses). Durante o período de estudo de 6 meses, 27 de 336 pacientes (9%) no grupo dalteparina tiveram TEV recorrente sintomático documentado objetivamente em comparação com 53 de 336 pacientes (17%) no grupo de AVKs, taxa de risco 0,48 (95% CI : 0,30, 0,77, p=0,002). Não houve diferença estatisticamente significativa em sangramento maior (6% versus 4%, p=0,27) nem em qualquer sangramento (14% e 19%, respectivamente, p=0,09) entre os dois grupos de estudo. 6 Em um estudo multicêntrico randomizado e aberto, a enoxaparina sódica subcutânea (1,5 mg/kg uma vez ao dia) foi comparada com a varfarina administrada por 3 meses em 146 pacientes com câncer e TEV. 7 Quinze (21,1%) dos 71 pacientes avaliáveis ​​designados para receber varfarina tiveram um sangramento maior ou TEV recorrente em 3 meses em comparação com sete pacientes (10,5%) dos 67 pacientes avaliáveis ​​designados para receber enoxaparina (p=0,09). Houve seis mortes como resultado de hemorragia no grupo varfarina em comparação com nenhum no grupo enoxaparina.

Em um RCT de 122 pacientes com câncer com TEV sintomático agudo, não foram observadas diferenças significativas nas taxas de sangramento maior e menor entre os pacientes designados para enoxaparina subcutânea administrada por até 180 dias e aqueles que receberam enoxaparina seguida de varfarina. 8 No estudo LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), pacientes com câncer com TVP proximal sintomática aguda foram randomizados para HNF intravenosa seguida de AVKs por 3 meses ou tinzaparina (175 U/kg uma vez ao dia) sozinha por 3 meses. Durante o período de observação de 1 ano, TEV recorrente ocorreu em 16 de 100 (16%) pacientes designados para HNF-AVKs em comparação com 7 de 100 pacientes com câncer (7%) tratados com tinzaparina. 9 As diretrizes da American Society of Clinical Oncology e do American College of Chest Physicians aconselham a HBPM para tratamento agudo e de longo prazo em pacientes com câncer com TEV agudo. 10-11 A Food and Drug Administration dos EUA aprovou recentemente a dalteparina sódica para tratamento de longo prazo de TEV sintomático em pacientes com câncer. 12 A terapia anticoagulante de longo prazo com AVKs é sugerida quando a HBPM não está disponível.

Após 6 meses de HBPM, a terapia anticoagulante indefinida é sugerida para pacientes com câncer ativo, como aqueles com metástases ou recebendo quimioterapia. Esses pacientes são considerados de maior risco para TEV recorrente. Para a maioria dos pacientes, isso significa anticoagulação vitalícia. Os benefícios e riscos relativos de continuar com HBPM por mais de 6 meses versus mudar para AVKs orais permanecem um julgamento clínico de cada paciente. Alguns especialistas na área recomendam AVKs em pacientes com doença menos avançada. 13 Os riscos da terapia prolongada com HBPM incluem sangramento, trombocitopenia induzida por heparina e osteoporose. Embora a trombocitopenia induzida por heparina e a osteoporose clinicamente relevante pareçam relativamente incomuns, a incidência de sangramento maior e geral parece ser comparável entre HBPM e AVKs pelo menos durante os primeiros 3-6 meses de terapia. 6-8 Os custos da administração de HBPM em longo prazo, que excede em muito os dos AVKs 14, bem como a preferência do paciente, devem ser levados em consideração ao decidir sobre a profilaxia ideal para TEV em longo prazo.

A profilaxia anticoagulante ideal em pacientes com câncer com TEV que completaram 6 meses de HBPM permanece um dilema. Embora as diretrizes atuais da American Society of Clinical Oncology e do American College of Chest Physicians aconselhem a HBPM por toda a vida, essas recomendações permanecem baseadas apenas no consenso de especialistas na ausência de dados de ensaios clínicos. Uma pesquisa mundial recente mostrou que os AVKs continuam sendo os mais comumente usados ​​em longo prazo em pacientes com câncer. 15 O objetivo deste estudo é avaliar se as HBPMs são superiores aos AVKs no tratamento de longo prazo do TEV sintomático em pacientes oncológicos que completaram 6 a 12 meses de tratamento anticoagulante. Conforme mencionado acima, ambos os medicamentos são usados ​​há mais de uma década e seus efeitos colaterais são amplamente conhecidos. Neste estudo, iremos apenas ditar qual anticoagulante deve ser usado para tratamento de longo prazo, não se o tratamento anticoagulante é indicado.