Trattamento a lungo termine per i malati di cancro con trombosi venosa profonda o embolia polmonare (Longheva)

Il tromboembolismo venoso (TEV), compresa la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP), rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti oncologici. 1 Il rischio di TEV è aumentato di diverse volte nei pazienti con cancro con incidenze comprese tra il 4% e il 20%. 2 Il trattamento del TEV mira a prevenire eventi ricorrenti, tra cui l'EP potenzialmente fatale, che a sua volta potrebbe ridurre la morbilità, l'utilizzo delle risorse sanitarie e, soprattutto, la mortalità per i pazienti oncologici.

Il trattamento standard per il TEV consiste in un ciclo iniziale di eparina seguito da antagonisti della vitamina K (AVK) con dosi aggiustate per mantenere un rapporto internazionale normalizzato (INR) compreso tra 2,0 e 3,0. Diversi aspetti unici legati al cancro stesso e alla sua gestione rendono la terapia con VKA più complessa rispetto ai pazienti non oncologici. La trombocitopenia indotta dalla chemioterapia e le procedure invasive, ad esempio, possono richiedere una temporanea interruzione della terapia anticoagulante e una pronta inversione dell'effetto anticoagulante. D'altra parte, la cattiva alimentazione, i farmaci concomitanti e la compromissione della funzionalità epatica possono causare cambiamenti imprevedibili nella risposta alla dose degli AVK. Inoltre, gli AVK sembrano meno efficaci e sicuri nei pazienti oncologici che presentano un rischio 3 volte più elevato di recidiva di TEV e un rischio 3 volte più elevato di sanguinamento durante la terapia anticoagulante rispetto ai pazienti senza cancro. 3-5 La maggior parte delle complicanze emorragiche e trombotiche si verificano con parametri anticoagulanti all'interno del range terapeutico. Pertanto, una terapia anticoagulante più aggressiva avrebbe il potenziale per ridurre il rischio di TEV ricorrente, ma al prezzo di un aumento del sanguinamento.

Recentemente, studi clinici randomizzati e studi prospettici di coorte in pazienti oncologici con TEV acuto hanno dimostrato che l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) può essere più efficace nel prevenire le recidive di TEV con un rischio di sanguinamento comparabile rispetto agli AVK. 6-9 Inoltre, le LMWH offrono i vantaggi di essere più facili da somministrare, più flessibili e non influenzate da problemi nutrizionali o insufficienza epatica.

Nello studio CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer), i pazienti oncologici con TVP prossimale acuta, sintomatica, EP o entrambi, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere dalteparina (200 UI/kg di peso corporeo per via sottocutanea una volta al giorno per 5-7 giorni) seguita da un derivato cumarinico per 6 mesi, o dalteparina da sola per 6 mesi (200 UI/kg di peso corporeo una volta al giorno per 1 mese seguita da 150 UI /kg di peso corporeo una volta al giorno per 5 mesi). Durante il periodo di studio di 6 mesi, 27 pazienti su 336 (9%) nel gruppo dalteparina hanno avuto TEV ricorrente sintomatico, oggettivamente documentato rispetto a 53 pazienti su 336 (17%) nel gruppo VKA, hazard ratio 0,48 (95% CI : 0,30, 0,77, p=0,002). Non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nei sanguinamenti maggiori (6% contro 4%, p=0,27) né in alcun sanguinamento (14% e 19%, rispettivamente, p=0,09) tra i due gruppi di studio. 6 In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, l'enoxaparina sodica sottocutanea (1,5 mg/kg una volta al giorno) è stata confrontata con il warfarin somministrato per 3 mesi a 146 pazienti oncologici con TEV. 7 Quindici (21,1%) dei 71 pazienti valutabili assegnati a ricevere warfarin hanno avuto un sanguinamento maggiore o un TEV ricorrente entro 3 mesi rispetto a sette pazienti (10,5%) dei 67 pazienti valutabili assegnati a ricevere enoxaparina (p=0,09). Ci sono stati sei decessi a seguito di emorragia nel gruppo warfarin rispetto a nessuno nel gruppo enoxaparina.

In un RCT su 122 pazienti oncologici con TEV acuta sintomatica, non sono state osservate differenze significative nei tassi di sanguinamento maggiore e minore tra i pazienti assegnati a enoxaparina sottocutanea somministrata fino a 180 giorni e quelli che ricevevano enoxaparina seguita da warfarin. 8 Nello studio LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology), pazienti oncologici con TVP prossimale sintomatica acuta sono stati randomizzati a ENF endovenosa seguita da AVK per 3 mesi o tinzaparina (175 U/kg una volta al giorno) da sola per 3 mesi. Durante il periodo di osservazione di 1 anno, TEV ricorrente si è verificato in 16 pazienti su 100 (16%) assegnati a UFH-VKA rispetto a 7 su 100 pazienti oncologici (7%) trattati con tinzaparina. 9 Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology e dell'American College of Chest Physicians consigliano EBPM per il trattamento acuto ea lungo termine nei pazienti oncologici con TEV acuto. 10-11 La Food and Drug Administration statunitense ha recentemente approvato la dalteparina sodica per il trattamento a lungo termine del TEV sintomatico nei pazienti oncologici. 12 La terapia anticoagulante a lungo termine con AVK è suggerita quando LMWH non è disponibile.

Dopo 6 mesi di LMWH, la terapia anticoagulante a tempo indeterminato è suggerita per i pazienti con cancro attivo, come quelli con metastasi o sottoposti a chemioterapia. Questi pazienti sono considerati a maggior rischio di TEV ricorrente. Per la maggior parte dei pazienti, questo significa anticoagulazione per tutta la vita. I relativi benefici e rischi di continuare LMWH oltre 6 mesi rispetto al passaggio agli AVK orali, rimane un giudizio clinico nel singolo paziente. Alcuni esperti del settore raccomandano gli AVK nei pazienti con malattia meno avanzata. 13 I rischi della terapia a lungo termine con LMWH includono sanguinamento, trombocitopenia indotta da eparina e osteoporosi. Mentre la trombocitopenia indotta da eparina e l'osteoporosi clinicamente rilevante sembrano relativamente rare, l'incidenza di sanguinamento maggiore e complessivo sembra essere paragonabile tra LMWH e AVK almeno per i primi 3-6 mesi di terapia. 6-8 I costi della somministrazione a lungo termine di LMWH che superano di gran lunga quelli degli AVK 14 così come la preferenza del paziente dovrebbero essere presi in considerazione al momento di decidere la profilassi ottimale per il TEV a lungo termine.

La profilassi anticoagulante ottimale nei pazienti oncologici con TEV che hanno completato 6 mesi di LMWH rimane un dilemma. Mentre le attuali linee guida dell'American Society of Clinical Oncology e dell'American College of Chest Physicians consigliano LMWH per tutta la vita, queste raccomandazioni rimangono basate esclusivamente sul consenso degli esperti in assenza di dati di studi clinici. Una recente indagine mondiale ha dimostrato che gli AVK rimangono i più comunemente usati a lungo termine nei pazienti oncologici. 15 Lo scopo di questo studio è valutare se le EBPM siano superiori agli AVK nel trattamento a lungo termine del TEV sintomatico nei pazienti oncologici che hanno completato da 6 a 12 mesi di trattamento anticoagulante. Come affermato in precedenza, entrambi i farmaci sono stati utilizzati per oltre un decennio ei loro effetti collaterali sono ampiamente noti. In questo studio, determineremo solo quale anticoagulante deve essere utilizzato per il trattamento a lungo termine, non se il trattamento anticoagulante è indicato.