Długotrwałe leczenie pacjentów z chorobą nowotworową z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną (Longheva)

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ), w tym zakrzepica żył głębokich (DVT) i zatorowość płucna (ZP), stanowi główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z rakiem. 1 Ryzyko ŻChZZ zwiększa się kilkukrotnie u chorych na nowotwory z częstością od 4% do 20%. 2 Leczenie ŻChZZ ma na celu zapobieganie nawrotom zdarzeń, w tym potencjalnie zakończonej zgonem ZP, co z kolei mogłoby zmniejszyć zachorowalność, wykorzystanie zasobów opieki zdrowotnej, a przede wszystkim śmiertelność chorych na nowotwory.

Standardowe leczenie ŻChZZ obejmuje początkowy cykl podawania heparyny, a następnie antagonistów witaminy K (VKA) w dawkach dostosowanych do utrzymania międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) między 2,0 a 3,0. Kilka unikalnych aspektów związanych z samym rakiem i jego leczeniem sprawia, że ​​terapia VKA jest bardziej złożona niż u pacjentów bez raka. Na przykład małopłytkowość wywołana chemioterapią i zabiegi inwazyjne mogą wymagać tymczasowego przerwania leczenia przeciwzakrzepowego i szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego. Z drugiej strony złe odżywianie, jednoczesne przyjmowanie leków i upośledzona czynność wątroby mogą powodować nieprzewidywalne zmiany odpowiedzi na dawkę VKA. Ponadto VKA wydają się mniej skuteczne i bezpieczne u chorych na nowotwory, u których występuje 3-krotnie większe ryzyko nawrotu ŻChZZ i 3-krotnie większe ryzyko krwawienia podczas antykoagulacji w porównaniu z chorymi bez nowotworu. 3-5 Większość powikłań krwotocznych i zakrzepowych występuje przy parametrach antykoagulacyjnych mieszczących się w zakresie terapeutycznym. Dlatego bardziej agresywne leczenie przeciwzakrzepowe mogłoby potencjalnie zmniejszyć ryzyko nawrotu ŻChZZ, ale za cenę wzrostu krwawień.

Niedawno randomizowane badania kliniczne i prospektywne badania kohortowe u chorych na nowotwory z ostrą ŻChZZ wykazały, że heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) może być skuteczniejsza w zapobieganiu nawrotom ŻChZZ przy porównywalnym ryzyku krwawienia w porównaniu z VKA. 6-9 Ponadto LMWH mają tę zaletę, że są łatwiejsze do podawania, bardziej elastyczne i nie mają na nie wpływu problemy żywieniowe ani zaburzenia czynności wątroby.

W badaniu CLOT (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Subjects with Cancer) pacjenci z chorobą nowotworową z ostrą, objawową proksymalną ZŻG, ZP lub jednym i drugim zostali losowo przydzieleni do dalteparyna (200 j.m./kg mc. podskórnie raz dziennie przez 5 do 7 dni), a następnie pochodna kumaryny przez 6 miesięcy lub sama dalteparyna przez 6 miesięcy (200 j.m./kg mc. raz dziennie przez 1 miesiąc, a następnie 150 j.m. /kg masy ciała raz dziennie przez 5 miesięcy). Podczas 6-miesięcznego okresu badania u 27 z 336 pacjentów (9%) w grupie otrzymującej dalteparynę wystąpiła objawowa, obiektywnie udokumentowana nawracająca ŻChZZ w porównaniu z 53 z 336 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej VKA, współczynnik ryzyka 0,48 (95% CI : 0,30, 0,77, p=0,002). Nie było statystycznie istotnej różnicy w dużym krwawieniu (6% w porównaniu z 4%, p=0,27) ani w żadnym krwawieniu (odpowiednio 14% i 19%, p=0,09) między dwiema grupami badawczymi. 6 W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu porównano podskórną enoksaparynę sodową (1,5 mg/kg raz dziennie) z warfaryną podawaną przez 3 miesiące u 146 pacjentów z chorobą nowotworową i ŻChZZ. 7 Piętnastu (21,1%) z 71 pacjentów kwalifikujących się do leczenia warfaryną miało jedno duże krwawienie lub nawracającą ŻChZZ w ciągu 3 miesięcy w porównaniu z siedmioma pacjentami (10,5%) spośród 67 pacjentów kwalifikujących się do leczenia enoksaparyną (p=0,09). Było sześć zgonów w wyniku krwotoku w grupie warfaryny w porównaniu z żadnym w grupie enoksaparyny.

W badaniu z randomizacją obejmującym 122 pacjentów z nowotworem i ostrą objawową ŻChZZ nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości dużych i mniejszych krwawień między pacjentami przydzielonymi do grupy otrzymującej podskórnie enoksaparynę przez okres do 180 dni a pacjentami otrzymującymi enoksaparynę, a następnie warfarynę. 8 W badaniu LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) chorych na nowotwory z ostrą objawową proksymalną DVT losowo przydzielono do grupy otrzymującej UFH dożylnie, a następnie VKA przez 3 miesiące lub samą tinzaparynę (175 j./kg raz dziennie) przez 3 miesiące. Podczas rocznego okresu obserwacji nawrót ŻChZZ wystąpił u 16 ze 100 (16%) pacjentów przypisanych do UFH-VKA w porównaniu z 7 ze 100 pacjentów z chorobą nowotworową (7%) leczonych tinzaparyną. 9 Wytyczne American Society of Clinical Oncology i American College of Chest Physicians zalecają LMWH w doraźnym i długotrwałym leczeniu chorych na nowotwory z ostrą ŻChZZ. 10-11 Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła ostatnio dalteparynę sodową do długotrwałego leczenia objawowej ŻChZZ u pacjentów z rakiem. 12 Sugeruje się długotrwałą terapię przeciwzakrzepową VKA, gdy LMWH nie jest dostępna.

Po 6 miesiącach LMWH sugerowana jest nieokreślona terapia przeciwzakrzepowa u pacjentów z aktywnym nowotworem, np. z przerzutami lub otrzymujących chemioterapię. Uważa się, że ci pacjenci są bardziej narażeni na nawroty ŻChZZ. Dla większości pacjentów oznacza to dożywotnią antykoagulację. Względne korzyści i ryzyko kontynuacji LMWH przez okres dłuższy niż 6 miesięcy w porównaniu ze zmianą na doustne VKA pozostają kwestią oceny klinicznej indywidualnego pacjenta. Niektórzy eksperci w tej dziedzinie zalecają VKA u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą. 13 Ryzyko długotrwałej terapii LMWH obejmuje krwawienia, małopłytkowość wywołaną przez heparynę i osteoporozę. Podczas gdy małopłytkowość wywołana przez heparynę i klinicznie istotna osteoporoza wydają się stosunkowo rzadkie, częstość poważnych i ogólnych krwawień wydaje się być porównywalna między LMWH i VKA przynajmniej przez pierwsze 3-6 miesięcy terapii. 6-8 Przy ustalaniu optymalnej długoterminowej profilaktyki ŻChZZ należy wziąć pod uwagę koszty długotrwałego podawania LMWH, znacznie przewyższające VKA14, a także preferencje chorego.

Dylematem pozostaje optymalna profilaktyka przeciwzakrzepowa u chorych na nowotwory z ŻChZZ, którzy ukończyli 6-miesięczną HDCz. Chociaż obecne wytyczne American Society of Clinical Oncology i American College of Chest Physicians zalecają stosowanie LMWH przez całe życie, zalecenia te opierają się wyłącznie na konsensusie ekspertów przy braku danych z badań klinicznych. Niedawne ogólnoświatowe badanie wykazało, że VKA pozostają najczęściej stosowanymi długoterminowo u pacjentów z rakiem. 15 Celem tego badania jest ocena, czy LMWH są lepsze od VKA w długotrwałym leczeniu objawowej ŻChZZ u chorych na nowotwory, którzy ukończyli 6–12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Jak wspomniano powyżej, oba leki są stosowane od ponad dekady, a ich skutki uboczne są powszechnie znane. W tym badaniu będziemy tylko dyktować, który antykoagulant powinien być stosowany w leczeniu długotrwałym, a nie, czy leczenie przeciwzakrzepowe jest wskazane.