Pitkäaikainen hoito syöpäpotilaille, joilla on syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia (Longheva)

Laskimotromboembolia (VTE), mukaan lukien syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoembolia (PE), on suurin syy syöpäpotilaiden sairastumiseen ja kuolleisuuteen. 1 Laskimotromboembolian riski on moninkertaistunut potilailla, joilla on syöpä ja ilmaantuvuus vaihtelee välillä 4 % ja 20 %. 2 Laskimotautien hoidossa pyritään ehkäisemään toistuvia tapahtumia, mukaan lukien mahdollisesti kuolemaan johtavia keuhkokuumeita, jotka puolestaan ​​voivat vähentää sairastuvuutta, terveydenhuollon resurssien käyttöä ja ennen kaikkea syöpäpotilaiden kuolleisuutta.

Laskimotromboembolin standardihoito koostuu aloitusvaiheesta hepariinihoidosta, jota seuraa K-vitamiiniantagonistit (VKA:t), joiden annoksia säädetään niin, että kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) pysyy välillä 2,0–3,0. Useat ainutlaatuiset syöpään ja sen hoitoon liittyvät näkökohdat tekevät VKA-hoidosta monimutkaisempaa kuin ei-syöpäpotilailla. Esimerkiksi kemoterapian aiheuttama trombosytopenia ja invasiiviset toimenpiteet saattavat edellyttää antikoagulanttihoidon väliaikaista keskeyttämistä ja antikoagulanttivaikutuksen nopeaa kumoamista. Toisaalta huono ravitsemus, samanaikainen lääkitys ja maksan vajaatoiminta voivat aiheuttaa arvaamattomia muutoksia VKA:n annosvasteessa. Lisäksi VKA:t vaikuttavat vähemmän tehokkailta ja turvallisilta syöpäpotilailla, joilla on kolminkertainen laskimotromboembolin uusiutumisen riski ja kolminkertainen verenvuotoriski antikoagulaatiohoidon aikana verrattuna potilaisiin, joilla ei ole syöpää. 3-5 Useimmat verenvuoto- ja tromboottiset komplikaatiot ilmenevät, kun antikoagulanttiparametrit ovat terapeuttisella alueella. Siksi aggressiivisemmalla antikoagulanttihoidolla on potentiaalia vähentää uusiutuvan laskimotromboembolian riskiä, ​​mutta verenvuodon lisääntymisen hinnalla.

Äskettäin satunnaistetut kliiniset tutkimukset ja prospektiiviset kohorttitutkimukset akuuttia laskimotromboembolia sairastavilla syöpäpotilailla ovat osoittaneet, että pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) voi olla tehokkaampi VTE:n uusiutumisen ehkäisyssä vertailukelpoisella verenvuotoriskillä kuin VKA-potilailla. 6-9 Lisäksi LMWH:n etuna on, että se on helpompi annostella, joustavampi ja ravitsemusongelmat tai maksan vajaatoiminta eivät vaikuta niihin.

CLOT-tutkimuksessa (Randomized Comparison of Low-Molecular Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for Prevention of Recurrent Venous Tromboembolis in Patients with Cancer) syöpäpotilaat, joilla oli akuutti, oireellinen proksimaalinen DVT, PE tai molemmat, jaettiin satunnaisesti saamaan. daltepariini (200 IU/painokilo ihonalaisesti kerran vuorokaudessa 5-7 päivän ajan) ja sen jälkeen kumariinijohdannainen 6 kuukauden ajan, tai pelkkä daltepariini 6 kuukauden ajan (200 IU/painokilo kerran päivässä 1 kuukauden ajan ja sen jälkeen 150 IU /painokilo kerran päivässä 5 kuukauden ajan). Kuuden kuukauden tutkimusjakson aikana 27 potilaalla 336 potilaasta (9 %) daltepariiniryhmässä oli oireenmukaista, objektiivisesti dokumentoitua uusiutuvaa laskimotromboembolia, verrattuna 53 potilaaseen 336 potilaasta (17 %) VKA-ryhmässä, riskisuhde 0,48 (95 % CI 0,30, 0,77, p = 0,002). Kahden tutkimusryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa suuressa verenvuodossa (6 % vs. 4 %, p = 0,27) eikä missään verenvuodoissa (vastaavasti 14 % ja 19 %, p = 0,09). 6 Satunnaistetussa, avoimessa monikeskustutkimuksessa ihonalaista enoksapariininatriumia (1,5 mg/kg kerran vuorokaudessa) verrattiin varfariiniin, joka annettiin 3 kuukauden ajan 146 laskimotromboembolia sairastavalle syöpäpotilaalle. 7 Varfariinia saaneista 71 arvioitavasta potilaasta 15:llä (21,1 %) oli yksi vakava verenvuoto tai toistuva laskimotromboemboli 3 kuukauden sisällä verrattuna seitsemään potilaaseen (10,5 %) niistä 67 arvioitavasta potilaasta, jotka saivat enoksapariinia (p=0,09). Varfariiniryhmässä kuoli kuusi verenvuotoa, kun taas enoksapariiniryhmässä ei yhtään.

Tutkimuksessa, jossa oli 122 akuuttia oireista laskimotromboemboliaa sairastavaa syöpäpotilasta, ei havaittu merkittäviä eroja suurissa ja vähäisemmässä verenvuodon määrässä potilaiden välillä, jotka saivat ihonalaista enoksapariinia enintään 180 päivän ajan, ja potilaiden välillä, jotka saivat enoksapariinia ja sen jälkeen varfariinia. 8 LITE-tutkimuksessa (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) syöpäpotilaat, joilla oli akuutti oireinen proksimaalinen DVT, satunnaistettiin saamaan suonensisäistä UFH:ta ja sen jälkeen VKA:ta 3 kuukauden ajan tai tintsapariinia (175 U/kg kerran päivässä) 3 kuukauden ajan. Vuoden mittaisen havainnointijakson aikana toistuvaa laskimotromboembolia esiintyi 16:lla sadasta (16 %) UFH-VKA:ta saaneesta potilaasta verrattuna seitsemään sadasta syöpäpotilaasta (7 %), joita hoidettiin tintsapariinilla. 9 American Society of Clinical Oncology ja American College of Chest Physicians -ohjeet neuvovat LMWH:ta akuuttia ja pitkäaikaista hoitoa varten syöpäpotilailla, joilla on akuutti VTE. 10-11 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on äskettäin hyväksynyt daltepariininatriumin oireisen laskimotromboembolin pitkäaikaiseen hoitoon syöpäpotilailla. 12 Pitkäkestoista antikoagulanttihoitoa VKA:lla suositellaan, kun LMWH:ta ei ole saatavilla.

Kuuden kuukauden LMWH-hoidon jälkeen ehdottamatonta antikoagulanttihoitoa suositellaan potilaille, joilla on aktiivinen syöpä, kuten potilaille, joilla on etäpesäkkeitä tai jotka saavat kemoterapiaa. Näillä potilailla katsotaan olevan suurempi riski saada uusiutuva laskimotromboembolia. Useimmille potilaille tämä tarkoittaa elinikäistä antikoagulaatiota. Suhteelliset hyödyt ja riskit LMWH-hoidon jatkamisesta yli 6 kuukauden ajan verrattuna oraalisiin VKA-lääkkeisiin vaihtamiseen ovat yksittäisen potilaan kliininen arvio. Jotkut alan asiantuntijat suosittelevat VKA:ta potilaille, joilla on vähemmän edennyt sairaus. 13 Pitkäaikaisen LMWH-hoidon riskejä ovat verenvuoto, hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja osteoporoosi. Vaikka hepariinin aiheuttama trombosytopenia ja kliinisesti merkittävä osteoporoosi näyttävät suhteellisen harvinaisilta, suuren ja kokonaisverenvuodon ilmaantuvuus näyttää olevan vertailukelpoinen LMWH:n ja VKA:n välillä ainakin 3-6 ensimmäisen hoitokuukauden aikana. 6-8 Pitkäkestoisen LMWH-annon, joka ylittää selvästi VKA:n 14 kustannukset, sekä potilaan mieltymykset tulee ottaa huomioon valittaessa optimaalista pitkäaikaista laskimotromboemboliaa.

Optimaalinen antikoagulanttiprofylaksia VTE-potilaille, jotka ovat saaneet 6 kuukautta LMWH-hoitoa, on edelleen ongelma. Vaikka American Society of Clinical Oncologyn ja American College of Chest Physiciansin nykyiset ohjeet neuvovat elinikäistä LMWH:ta, nämä suositukset perustuvat yksinomaan asiantuntijoiden yksimielisyyteen kliinisten tutkimustietojen puuttuessa. Äskettäinen maailmanlaajuinen tutkimus on osoittanut, että VKA:t ovat edelleen yleisimmin käytettyjä pitkäaikaisesti syöpäpotilaita. 15 Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida, ovatko LMWH:t parempia kuin VKA:t oireisen VTE:n pitkäaikaishoidossa syöpäpotilailla, jotka ovat saaneet 6–12 kuukauden antikoagulanttihoidon. Kuten edellä todettiin, molempia lääkkeitä on käytetty yli vuosikymmenen ajan ja niiden sivuvaikutukset tunnetaan laajalti. Tässä tutkimuksessa sanelemme vain, mitä antikoagulanttia tulee käyttää pitkäaikaisessa hoidossa, emme sitä, onko antikoagulanttihoito aiheellista.