Длительное лечение онкологических больных с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией (Longheva)

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ТЭЛА), представляет собой основную причину заболеваемости и смертности у онкологических больных. 1 Риск ВТЭ увеличивается в несколько раз у больных раком с частотой от 4% до 20%. 2 Лечение ВТЭ направлено на предотвращение повторных событий, включая потенциально фатальную ТЭЛА, что, в свою очередь, может снизить заболеваемость, использование ресурсов здравоохранения и, прежде всего, смертность онкологических больных.

Стандартное лечение ВТЭ состоит из начального курса гепарина, за которым следуют антагонисты витамина К (АВК) с дозами, подобранными для поддержания международного нормализованного отношения (МНО) между 2,0 и 3,0. Несколько уникальных аспектов, связанных с самим раком и его лечением, делают терапию АВК более сложной, чем у неонкологических пациентов. Индуцированная химиотерапией тромбоцитопения и инвазивные процедуры, например, могут потребовать временного прекращения антикоагулянтной терапии и быстрого устранения антикоагулянтного эффекта. С другой стороны, плохое питание, сопутствующие лекарства и нарушение функции печени могут вызывать непредсказуемые изменения дозозависимой реакции АВК. Кроме того, АВК кажутся менее эффективными и безопасными у онкологических больных, у которых в 3 раза выше риск рецидива ВТЭ и в 3 раза выше риск кровотечения во время антикоагулянтной терапии по сравнению с пациентами без рака. 3-5 Большинство кровотечений и тромботических осложнений возникают при параметрах антикоагулянта в пределах терапевтического диапазона. Следовательно, более агрессивная антикоагулянтная терапия могла бы снизить риск повторной ВТЭ, но ценой увеличения кровотечения.

Недавние рандомизированные клинические испытания и проспективные когортные исследования у онкологических больных с острой ВТЭ показали, что низкомолекулярный гепарин (НМГ) может быть более эффективным в предотвращении рецидивов ВТЭ при сопоставимом риске кровотечения по сравнению с АВК. 6-9 Кроме того, преимущества НМГ заключаются в том, что их легче вводить, они более гибкие и не зависят от проблем с питанием или нарушений функции печени.

В исследовании CLOT (рандомизированное сравнение низкомолекулярного гепарина с терапией пероральными антикоагулянтами для профилактики рецидивирующей венозной тромбоэмболии у онкологических больных) онкологическим больным с острым симптоматическим проксимальным ТГВ, ТЭЛА или обоими факторами случайным образом назначали дальтепарин (200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в день в течение 5–7 дней), затем производные кумарина в течение 6 месяцев или только дальтепарин в течение 6 месяцев (200 МЕ/кг массы тела один раз в сутки в течение 1 месяца, затем 150 МЕ). /кг массы тела один раз в день в течение 5 месяцев). В течение 6-месячного периода исследования у 27 из 336 пациентов (9%) в группе далтепарина была симптоматическая, объективно документированная рецидивирующая ВТЭ по сравнению с 53 из 336 пациентов (17%) в группе АВК, отношение рисков 0,48 (95% ДИ : 0,30, 0,77, р=0,002). Статистически значимой разницы в больших кровотечениях (6% против 4%, р=0,27) и в любых кровотечениях (14% и 19% соответственно, р=0,09) между двумя исследуемыми группами не было. 6 В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании эноксапарин натрия подкожно (1,5 мг/кг один раз в день) сравнивали с варфарином, назначаемым в течение 3 месяцев у 146 онкологических больных с ВТЭ. 7 У пятнадцати (21,1%) из 71 пациента, подлежащего оценке, назначенного на получение варфарина, было одно крупное кровотечение или рецидив ВТЭ в течение 3 месяцев по сравнению с семью пациентами (10,5%) из 67 пациентов, подлежащих оценке, которым был назначен эноксапарин (p=0,09). В группе варфарина было 6 смертей в результате кровотечения по сравнению с ни одной в группе эноксапарина.

В РКИ с участием 122 онкологических больных с острой симптоматической ВТЭ не наблюдалось существенных различий в частоте больших и малых кровотечений между пациентами, получавшими эноксапарин подкожно в течение 180 дней, и пациентами, получавшими эноксапарин с последующим назначением варфарина. 8 В исследовании LITE (продольное исследование этиологии тромбоэмболии) онкологические больные с острым симптоматическим проксимальным ТГВ были рандомизированы для внутривенного введения НФГ с последующим назначением АВК в течение 3 месяцев или только тинзапарина (175 ЕД/кг один раз в день) в течение 3 месяцев. В течение годичного периода наблюдения рецидив ВТЭ возник у 16 ​​из 100 (16%) пациентов, получавших НФГ-АВК, по сравнению с 7 из 100 онкологических больных (7%), получавших тинзапарин. 9 Рекомендации Американского общества клинической онкологии и Американского колледжа врачей-пульмонологов рекомендуют НМГ для острого и длительного лечения онкологических больных с острой ВТЭ. 10-11 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США недавно одобрило далтепарин натрия для длительного лечения симптоматической ВТЭ у онкологических больных. 12 При отсутствии НМГ рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия АВК.

После 6 месяцев лечения НМГ пациентам с активным раком, например, с метастазами или получающим химиотерапию, предлагается бессрочная антикоагулянтная терапия. Считается, что эти пациенты подвержены большему риску рецидива ВТЭ. Для большинства пациентов это означает пожизненный прием антикоагулянтов. Относительные преимущества и риски продолжения приема НМГ более 6 месяцев по сравнению с переходом на пероральные АВК остаются клиническим суждением для каждого отдельного пациента. Некоторые эксперты в этой области рекомендуют АВК пациентам с менее выраженным заболеванием. 13 Риски длительной терапии НМГ включают кровотечения, гепарин-индуцированную тромбоцитопению и остеопороз. Хотя гепарин-индуцированная тромбоцитопения и клинически значимый остеопороз кажутся относительно редкими, частота больших и общих кровотечений сопоставима между НМГ и АВК, по крайней мере, в течение первых 3-6 месяцев терапии. 6-8 Затраты на длительное введение НМГ, которые намного превышают затраты на АВК 14 , а также предпочтения пациента должны быть приняты во внимание при принятии решения об оптимальной долгосрочной профилактике ВТЭ.

Оптимальная антикоагулянтная профилактика у онкологических больных с ВТЭ, завершивших 6-месячный курс НМГ, остается дилеммой. В то время как текущие рекомендации Американского общества клинической онкологии и Американского колледжа врачей-пульмонологов рекомендуют НМГ на протяжении всей жизни, эти рекомендации по-прежнему основаны исключительно на консенсусе экспертов в отсутствие данных клинических испытаний. Недавнее всемирное исследование показало, что АВК остаются наиболее часто используемыми длительно у онкологических больных. 15 Целью данного исследования является оценка того, превосходят ли НМГ по сравнению с АВК при длительном лечении симптоматической ВТЭ у онкологических больных, прошедших курс антикоагулянтной терапии от 6 до 12 месяцев. Как указано выше, оба лекарства используются уже более десяти лет, и их побочные эффекты широко известны. В этом исследовании мы будем только указывать, какой антикоагулянт следует использовать для длительного лечения, а не указывать, показано ли лечение антикоагулянтами.