深部静脈血栓症または肺塞栓症のがん患者に対する長期治療 (Longheva)

深部静脈血栓症 (DVT) と肺塞栓症 (PE) を含む静脈血栓塞栓症 (VTE) は、がん患者の罹患率と死亡率の主な原因です。 1 VTE のリスクは、がん患者では数倍に増加し、発生率は 4% から 20% の範囲です。 2 VTE の治療は、致命的な可能性のある PE を含む再発イベントを防ぐことを目的としています。これにより、がん患者の罹患率、医療資源の使用、そして何よりも死亡率が低下する可能性があります。

VTE の標準治療は、最初にヘパリンを投与した後、ビタミン K 拮抗薬 (VKA) を投与し、国際正規化比 (INR) を 2.0 から 3.0 に維持するように用量を調整します。 がん自体とその管理に関連するいくつかの独自の側面により、VKA 療法は非がん患者よりも複雑になります。 例えば、化学療法によって誘発された血小板減少症および侵襲的処置は、抗凝固療法の一時的な中断および抗凝固効果の迅速な逆転を必要とし得る。 一方で、栄養不良、併用薬、肝機能障害は、VKA の用量反応に予測できない変化を引き起こす可能性があります。 さらに、VKA は、がんのない患者と比較して、VTE 再発のリスクが 3 倍高く、抗凝固療法中の出血のリスクが 3 倍高いがん患者では、効果も安全性も低いようです。 3-5 ほとんどの出血および血栓性合併症は、治療範囲内の抗凝固パラメーターで発生します。 したがって、より積極的な抗凝固療法は、再発性 VTE のリスクを軽減する可能性がありますが、出血の増加という代償が伴います。

最近、無作為化臨床試験と急性 VTE のがん患者を対象とした前向きコホート研究により、低分子量ヘパリン (LMWH) は、VKA と比較して同等の出血リスクで VTE の再発を予防するのにより効果的である可能性があることが示されました。 6-9 さらに、LMWH には、投与が容易で柔軟性があり、栄養の問題や肝臓障害の影響を受けないという利点があります。

CLOT（癌患者における再発性静脈血栓塞栓症の予防のための低分子量ヘパリン対経口抗凝固療法の無作為化比較）研究では、急性で症候性の近位 DVT、PE、またはその両方を有する癌患者が無作為に割り付けられました。ダルテパリン（200 IU/kg 体重を 1 日 1 回、5 ～ 7 日間皮下投与）に続いてクマリン誘導体を 6 か月間、またはダルテパリン単独（200 IU/kg 体重を 1 日 1 回、1 か月間、その後 150 IU を投与） /kg 体重を 1 日 1 回、5 か月間）。 6 か月の研究期間中、ダルテパリン群の患者 336 人中 27 人 (9%) は、VKAs グループの患者 336 人中 53 人 (17%) と比較して、症状があり、客観的に記録された再発性 VTE を有していました。ハザード比 0.48 (95% CI : 0.30、0.77、p=0.002)。 2 つの研究グループ間で、大出血 (6% 対 4%、p=0.27) にも出血 (それぞれ 14% と 19%、p=0.09) にも統計的に有意な差はありませんでした。 無作為化非盲検多施設共同試験では、VTE を有する 146 人のがん患者を対象に、皮下エノキサパリン ナトリウム (1.5 mg/kg 1 日 1 回) と 3 か月間投与されたワルファリンが比較されました。 7 ワルファリン投与群に割り付けられた 71 人の評価可能な患者のうち 15 人 (21.1%) が、エノキサパリン投与群に割り付けられた 67 人の評価可能な患者のうちの 7 人 (10.5%) と比較して、3 か月以内に大出血または再発性 VTE を 1 回経験しました (p=0.09)。 エノキサパリン群ではゼロであったのに対し、ワルファリン群では出血による死亡が 6 例ありました。

急性症候性 VTE を有する 122 人の癌患者の RCT では、最大 180 日間エノキサパリンを皮下投与された患者と、エノキサパリンに続いてワルファリンを投与された患者との間で、大出血率および小出血率に有意差は観察されませんでした。 8 LITE（Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology）研究では、急性症候性の近位 DVT を有する癌患者を無作為に静脈内 UFH に割り付け、その後 3 か月間 VKA を投与するか、チンザパリン（175 U/kg を 1 日 1 回）単独で 3 か月間投与しました。 1 年間の観察期間中、UFH-VKA に割り当てられた患者 100 人中 16 人 (16%) で再発 VTE が発生したのに対し、チンザパリンで治療されたがん患者 100 人中 7 人 (7%) でした。 9 米国臨床腫瘍学会と米国胸部医師会のガイドラインは、急性 VTE を有するがん患者の急性および長期治療について LMWH を推奨しています。 10-11 米国食品医薬品局は最近、がん患者の症候性 VTE の長期治療にダルテパリン ナトリウムを承認しました。 12 LMWH が利用できない場合は、VKA による長期の抗凝固療法が推奨されます。

LMWH の 6 か月後、転移のある患者や化学療法を受けている患者など、活動性の癌患者には無期限の抗凝固療法が推奨されます。 これらの患者は、再発性 VTE のリスクが高いと考えられています。 ほとんどの患者にとって、これは生涯にわたる抗凝固療法を意味します。 経口 VKA に切り替える場合と比較して、6 か月を超えて LMWH を継続することの相対的な利点とリスクは、個々の患者の臨床的判断のままです。 この分野の専門家の中には、進行度の低い患者に VKA を推奨する人もいます。 13 長期の LMWH 療法のリスクには、出血、ヘパリン誘発性血小板減少症、および骨粗鬆症が含まれます。 ヘパリン誘発性血小板減少症および臨床的に関連する骨粗鬆症は比較的まれに思われますが、大出血および全体的な出血の発生率は、少なくとも治療の最初の 3 ～ 6 か月間は LMWH と VKA で同等のようです。 6-8 最適な長期 VTE 予防法を決定する際には、VKA 14 のコストをはるかに超える長期 LMWH 投与のコストと患者の好みを考慮に入れる必要があります。

LMWH の 6 か月を完了した VTE のがん患者における最適な抗凝固薬の予防は、依然としてジレンマです。 米国臨床腫瘍学会と米国胸部医師会による現在のガイドラインでは、生涯にわたる LMWH を推奨していますが、これらの推奨事項は、臨床試験データがないため、専門家のコンセンサスにのみ基づいています。 最近の世界的な調査によると、VKA は依然として癌患者で最も一般的に長期的に使用されていることが示されています。 この研究の目的は、抗凝固療法を 6 ～ 12 か月完了した癌患者の症候性 VTE の長期治療において、LMWH が VKA よりも優れているかどうかを評価することです。 前述のように、どちらの薬も 10 年以上使用されており、その副作用は広く知られています。 この研究では、抗凝固療法が適応となるかどうかではなく、どの抗凝固療法を長期治療に使用すべきかを決定するだけです。