Langzeitbehandlung von Krebspatienten mit tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie (Longheva)

Venöse Thromboembolie (VTE), einschließlich tiefer Venenthrombose (DVT) und Lungenembolie (LE), stellt eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Krebspatienten dar. 1 Das VTE-Risiko ist bei Krebspatienten um ein Vielfaches erhöht, wobei die Inzidenz zwischen 4 % und 20 % liegt. 2 Die Behandlung von VTE zielt darauf ab, wiederkehrende Ereignisse, einschließlich potenziell tödlicher LE, zu verhindern, was wiederum die Morbidität, den Verbrauch von Gesundheitsressourcen und vor allem die Mortalität für Krebspatienten verringern könnte.

Die Standardbehandlung für VTE besteht aus einer anfänglichen Behandlung mit Heparin, gefolgt von Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) mit angepassten Dosen, um eine international normalisierte Ratio (INR) zwischen 2,0 und 3,0 aufrechtzuerhalten. Mehrere einzigartige Aspekte im Zusammenhang mit dem Krebs selbst und seiner Behandlung machen die VKA-Therapie komplexer als bei Nicht-Krebspatienten. Chemotherapie-induzierte Thrombozytopenie und invasive Eingriffe können beispielsweise eine vorübergehende Unterbrechung der Antikoagulans-Therapie und eine sofortige Aufhebung der Antikoagulans-Wirkung erfordern. Auf der anderen Seite können schlechte Ernährung, Begleitmedikation und eingeschränkte Leberfunktion zu unvorhersehbaren Veränderungen in der Dosiswirkung von VKAs führen. Darüber hinaus scheinen VKAs weniger wirksam und sicher bei Krebspatienten zu sein, bei denen ein 3-fach höheres Risiko für ein VTE-Rezidiv und ein 3-fach höheres Blutungsrisiko während der Antikoagulation im Vergleich zu Patienten ohne Krebs besteht. 3-5 Die meisten Blutungen und thrombotischen Komplikationen treten bei antikoagulatorischen Parametern innerhalb des therapeutischen Bereichs auf. Daher hätte eine aggressivere Antikoagulanzientherapie das Potenzial, das Risiko einer rezidivierenden VTE zu verringern, jedoch um den Preis einer Zunahme von Blutungen.

Kürzlich haben randomisierte klinische Studien und prospektive Kohortenstudien bei Krebspatienten mit akuter VTE gezeigt, dass niedermolekulares Heparin (LMWH) im Vergleich zu VKA bei der Verhinderung von VTE-Rezidiven bei vergleichbarem Blutungsrisiko wirksamer sein kann. 6-9 Darüber hinaus bieten LMWH den Vorteil, dass sie einfacher zu verabreichen, flexibler und nicht von Ernährungsproblemen oder Leberschäden beeinflusst werden.

In der CLOT-Studie (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer) erhielten Krebspatienten mit akuter, symptomatischer proximaler TVT, LE oder beidem nach dem Zufallsprinzip eine Behandlung Dalteparin (200 IE/kg Körpergewicht subkutan einmal täglich für 5 bis 7 Tage), gefolgt von einem Cumarinderivat für 6 Monate, oder Dalteparin allein für 6 Monate (200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich für 1 Monat, gefolgt von 150 IE /kg Körpergewicht einmal täglich für 5 Monate). Während der 6-monatigen Studiendauer hatten 27 von 336 Patienten (9 %) in der Dalteparin-Gruppe symptomatische, objektiv dokumentierte rezidivierende VTE im Vergleich zu 53 von 336 Patienten (17 %) in der VKA-Gruppe, Hazard Ratio 0,48 (95 % KI : 0,30, 0,77, p=0,002). Zwischen den beiden Studiengruppen gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied bei schweren Blutungen (6 % gegenüber 4 %, p = 0,27) oder bei Blutungen (14 % bzw. 19 %, p = 0,09). 6 In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie wurde subkutan verabreichtes Enoxaparin-Natrium (1,5 mg/kg einmal täglich) mit Warfarin verglichen, das 3 Monate lang bei 146 Krebspatienten mit VTE verabreicht wurde. 7 Fünfzehn (21,1 %) der 71 auswertbaren Patienten, die der Behandlung mit Warfarin zugewiesen wurden, hatten eine schwere Blutung oder eine rezidivierende VTE innerhalb von 3 Monaten, verglichen mit sieben Patienten (10,5 %) der 67 auswertbaren Patienten, die der Behandlung mit Enoxaparin zugewiesen wurden (p = 0,09). Es gab sechs Todesfälle infolge von Blutungen in der Warfarin-Gruppe im Vergleich zu keinem in der Enoxaparin-Gruppe.

In einer RCT mit 122 Krebspatienten mit akuter symptomatischer VTE wurden keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit schwerer und leichter Blutungen zwischen Patienten beobachtet, denen subkutanes Enoxaparin für bis zu 180 Tage gegeben wurde, und denen, die Enoxaparin gefolgt von Warfarin erhielten. 8 In der LITE-Studie (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) wurden Krebspatienten mit akuter symptomatischer proximaler TVT randomisiert einer intravenösen UFH gefolgt von VKAs für 3 Monate oder Tinzaparin (175 E/kg einmal täglich) allein für 3 Monate zugeteilt. Während des 1-jährigen Beobachtungszeitraums traten rezidivierende VTE bei 16 von 100 (16 %) Patienten auf, die UFH-VKAs zugewiesen wurden, verglichen mit 7 von 100 Krebspatienten (7 %), die mit Tinzaparin behandelt wurden. 9 Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology und des American College of Chest Physicians empfehlen NMH für die Akut- und Langzeitbehandlung von Krebspatienten mit akuter VTE. 10-11 Die US Food and Drug Administration hat kürzlich Dalteparin-Natrium für die Langzeitbehandlung von symptomatischer VTE bei Krebspatienten zugelassen. 12 Eine langfristige gerinnungshemmende Therapie mit VKAs wird empfohlen, wenn LMWH nicht verfügbar ist.

Nach 6 Monaten LMWH wird eine unbefristete Antikoagulanzientherapie für Patienten mit aktivem Krebs empfohlen, z. B. solche mit Metastasen oder Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Diese Patienten gelten als einem größeren Risiko für rezidivierende VTE. Für die meisten Patienten bedeutet dies eine lebenslange Antikoagulation. Die relativen Vorteile und Risiken einer Fortsetzung der LMWH über 6 Monate im Vergleich zur Umstellung auf orale VKAs bleiben eine klinische Beurteilung des einzelnen Patienten. Einige Experten auf diesem Gebiet empfehlen VKAs bei Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung. 13 Zu den Risiken einer Langzeit-LMWH-Therapie gehören Blutungen, Heparin-induzierte Thrombozytopenie und Osteoporose. Während Heparin-induzierte Thrombozytopenie und klinisch relevante Osteoporose relativ selten zu sein scheinen, scheint die Inzidenz schwerer und allgemeiner Blutungen zumindest in den ersten 3-6 Monaten der Therapie zwischen LMWH und VKA vergleichbar zu sein. 6-8 Bei der Entscheidung über die optimale VTE-Langzeitprophylaxe sollten die weit über den VKA 14 hinausgehenden Kosten einer Langzeit-LMWH-Gabe sowie die Patientenpräferenz berücksichtigt werden.

Die optimale gerinnungshemmende Prophylaxe bei Krebspatienten mit VTE, die 6 Monate NMH abgeschlossen haben, bleibt ein Dilemma. Während die aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology und des American College of Chest Physicians eine lebenslange NMH empfehlen, basieren diese Empfehlungen in Ermangelung klinischer Studiendaten ausschließlich auf Expertenkonsens. Eine kürzlich durchgeführte weltweite Umfrage hat gezeigt, dass VKAs nach wie vor die am häufigsten verwendeten Langzeitmedikamente bei Krebspatienten sind. 15 Das Ziel dieser Studie ist es zu bewerten, ob LMWHs VKAs bei der Langzeitbehandlung von symptomatischen VTE bei Krebspatienten überlegen sind, die eine 6- bis 12-monatige Behandlung mit Antikoagulanzien abgeschlossen haben. Wie oben erwähnt, werden beide Arzneimittel seit über einem Jahrzehnt angewendet, und ihre Nebenwirkungen sind allgemein bekannt. In dieser Studie werden wir nur vorschreiben, welches Antikoagulans für die Langzeitbehandlung verwendet werden sollte, nicht, ob eine Behandlung mit Antikoagulanzien indiziert ist.