Langtidsbehandling til kræftpatienter med dyb venetrombose eller lungeemboli (Longheva)

Venøs tromboemboli (VTE), herunder dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (PE), repræsenterer en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed hos cancerpatienter. 1 Risikoen for VTE er flere gange øget hos patienter med cancer med forekomster på mellem 4 % og 20 %. 2 Behandling af VTE sigter mod at forhindre tilbagevendende hændelser, herunder potentielt dødelig PE, som igen kan reducere sygeligheden, brugen af ​​sundhedsressourcer og frem for alt dødeligheden for kræftpatienter.

Standardbehandling for VTE består af et indledende forløb med heparin efterfulgt af vitamin K-antagonister (VKA'er) med doser justeret for at opretholde et internationalt normaliseret forhold (INR) mellem 2,0 og 3,0. Adskillige unikke aspekter relateret til selve canceren og dens behandling gør VKA-behandling mere kompleks end hos ikke-kræftpatienter. Kemoterapi-induceret trombocytopeni og invasive procedurer kan f.eks. kræve en midlertidig afbrydelse af antikoagulantbehandlingen og en omgående reversering af den antikoagulerende virkning. På den anden side kan dårlig ernæring, samtidig medicin og nedsat leverfunktion forårsage uforudsigelige ændringer i dosisresponsen af ​​VKA'er. Derudover virker VKA'er mindre effektive og sikre hos kræftpatienter, som oplever en 3 gange højere risiko for tilbagefald af VTE og en 3 gange højere risiko for blødning under antikoagulering sammenlignet med patienter uden kræft. 3-5 De fleste blødninger og trombotiske komplikationer forekommer med antikoagulerende parametre inden for det terapeutiske område. Derfor vil mere aggressiv antikoagulantbehandling have potentialet til at reducere risikoen for tilbagevendende VTE, men til prisen for en stigning i blødningen.

For nylig har randomiserede kliniske undersøgelser og prospektive kohortestudier i cancerpatienter med akut VTE vist, at lavmolekylært heparin (LMWH) kan være mere effektivt til at forhindre VTE-tilbagefald ved en sammenlignelig blødningsrisiko sammenlignet med VKA'er. 6-9 Derudover tilbyder LMWH fordelene ved at være lettere at administrere, mere fleksibel og ikke påvirket af ernæringsproblemer eller nedsat leverfunktion.

I CLOT-undersøgelsen (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer) blev cancerpatienter med akut, symptomatisk proksimal DVT, PE eller begge tilfældigt tildelt til at modtage dalteparin (200 IE/kg kropsvægt subkutant én gang dagligt i 5 til 7 dage) efterfulgt af et coumarinderivat i 6 måneder, eller dalteparin alene i 6 måneder (200 IE/kg kropsvægt én gang dagligt i 1 måned efterfulgt af 150 IE /kg kropsvægt én gang dagligt i 5 måneder). I løbet af den 6-måneders studieperiode havde 27 ud af 336 patienter (9 %) i dalteparin-gruppen symptomatisk, objektivt dokumenteret tilbagevendende VTE sammenlignet med 53 ud af 336 patienter (17 %) i VKA-gruppen, hazard ratio 0,48 (95 % CI) : 0,30, 0,77, p=0,002). Der var ingen statistisk signifikant forskel i større blødninger (6 % versus 4 %, p=0,27) eller i nogen blødning (henholdsvis 14 % og 19 %, p=0,09) mellem de to undersøgelsesgrupper. 6 I et randomiseret, åbent multicenterforsøg blev subkutan enoxaparinnatrium (1,5 mg/kg én gang dagligt) sammenlignet med warfarin givet i 3 måneder hos 146 cancerpatienter med VTE. 7 Femten (21,1 %) af de 71 vurdererbare patienter, der blev tildelt warfarin, havde en større blødning eller en tilbagevendende VTE inden for 3 måneder sammenlignet med syv patienter (10,5%) af de 67 vurdererbare patienter, der blev tildelt enoxaparin (p=0,09). Der var seks dødsfald som følge af blødning i warfaringruppen sammenlignet med ingen i enoxaparingruppen.

I en RCT af 122 cancerpatienter med akut symptomatisk VTE blev der ikke observeret signifikante forskelle i større og mindre blødningsrater mellem patienter, der fik subkutant enoxaparin givet i op til 180 dage, og dem, der fik enoxaparin efterfulgt af warfarin. 8 I LITE-undersøgelsen (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) blev cancerpatienter med akut symptomatisk proksimal DVT randomiseret til intravenøs UFH efterfulgt af VKA'er i 3 måneder eller tinzaparin (175 U/kg én gang dagligt) alene i 3 måneder. I løbet af den 1-årige observationsperiode forekom tilbagevendende VTE hos 16 ud af 100 (16 %) patienter, der fik UFH-VKA'er sammenlignet med 7 ud af 100 cancerpatienter (7 %) behandlet med tinzaparin. 9 The American Society of Clinical Oncology og American College of Chest Physicians retningslinjer råder LMWH til akut og langvarig behandling af cancerpatienter med akut VTE. 10-11 US Food and Drug Administration har for nylig godkendt dalteparinnatrium til langtidsbehandling af symptomatisk VTE hos cancerpatienter. 12 Langvarig antikoagulantbehandling med VKA'er foreslås, når LMWH ikke er tilgængelig.

Efter 6 måneders LMWH foreslås behandling med antikoagulantia på ubestemt tid til patienter med aktiv cancer, såsom dem med metastaser eller modtager kemoterapi. Disse patienter anses for at have en større risiko for tilbagevendende VTE. For de fleste patienter betyder det livslang antikoagulering. De relative fordele og risici ved at fortsætte LMWH ud over 6 måneder i forhold til at skifte til orale VKA'er forbliver en klinisk vurdering hos den enkelte patient. Nogle eksperter på området anbefaler VKA'er til patienter med mindre fremskreden sygdom. 13 Risikoen ved langvarig LMWH-behandling omfatter blødning, heparin-induceret trombocytopeni og osteoporose. Mens heparin-induceret trombocytopeni og klinisk relevant osteoporose synes relativt ualmindeligt, ser forekomsten af ​​større og overordnet blødning ud til at være sammenlignelig mellem LMWH og VKA'er i det mindste i de første 3-6 måneder af behandlingen. 6-8 Omkostningerne ved langvarig LMWH-administration, som langt overstiger VKA'er 14, samt patientens præference bør tages i betragtning, når der træffes beslutning om den optimale langsigtede VTE-profylakse.

Den optimale antikoagulantprofylakse hos cancerpatienter med VTE, som har afsluttet 6 måneders LMWH, er fortsat et dilemma. Mens de nuværende retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology og American College of Chest Physicians anbefaler livslang LMWH, forbliver disse anbefalinger udelukkende baseret på ekspertkonsensus i mangel af data fra kliniske forsøg. En nylig verdensomspændende undersøgelse har vist, at VKA'er forbliver de mest almindeligt anvendte langsigtede kræftpatienter. 15 Formålet med denne undersøgelse er at evaluere, om LMWH'er er overlegne i forhold til VKA'er i langtidsbehandling af symptomatisk VTE hos cancerpatienter, som har afsluttet 6 til 12 måneders antikoagulantbehandling. Som nævnt ovenfor har begge lægemidler været brugt i over et årti, og deres bivirkninger er almindeligt kendte. I denne undersøgelse vil vi kun diktere hvilket antikoagulant der skal bruges til langtidsbehandling, ikke om antikoagulant behandling er indiceret.