Langdurige behandeling van kankerpatiënten met diepe veneuze trombose of longembolie (Longheva)

Veneuze trombo-embolie (VTE), waaronder diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie (PE), vertegenwoordigt een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kankerpatiënten. 1 Het risico op VTE is meermaals verhoogd bij patiënten met kanker met een incidentie tussen 4% en 20%. 2 De behandeling van VTE is gericht op het voorkomen van terugkerende gebeurtenissen, waaronder potentieel fatale longembolie, die op hun beurt de morbiditeit, het gebruik van gezondheidszorgmiddelen en vooral de mortaliteit voor kankerpatiënten kunnen verminderen.

De standaardbehandeling voor VTE bestaat uit een initiële kuur met heparine gevolgd door vitamine K-antagonisten (VKA's) met aangepaste doses om een ​​internationaal genormaliseerde ratio (INR) tussen 2,0 en 3,0 te behouden. Verschillende unieke aspecten die verband houden met de kanker zelf en het beheer ervan maken VKA-therapie complexer dan bij niet-kankerpatiënten. Door chemotherapie geïnduceerde trombocytopenie en invasieve procedures kunnen bijvoorbeeld een tijdelijke onderbreking van de antistollingstherapie en een onmiddellijke omkering van het antistollingseffect vereisen. Aan de andere kant kunnen slechte voeding, gelijktijdige medicatie en verminderde leverfunctie onvoorspelbare veranderingen in de dosisrespons van VKA's veroorzaken. Bovendien lijken VKA's minder effectief en veilig bij kankerpatiënten die een 3 keer hoger risico op VTE-recidief en een 3 keer hoger risico op bloedingen ervaren tijdens antistolling in vergelijking met patiënten zonder kanker. 3-5 De meeste bloedingen en trombotische complicaties treden op bij antistollingsparameters binnen het therapeutische bereik. Daarom zou agressievere antistollingstherapie het risico op recidiverende VTE kunnen verminderen, maar dit gaat ten koste van een toename van bloedingen.

Onlangs hebben gerandomiseerde klinische onderzoeken en prospectieve cohortstudies bij kankerpatiënten met acute VTE aangetoond dat heparine met een laag moleculair gewicht (LMWH) effectiever kan zijn in het voorkomen van VTE-recidieven bij een vergelijkbaar bloedingsrisico in vergelijking met VKA's. 6-9 Bovendien bieden LMWH het voordeel dat ze gemakkelijker toe te dienen zijn, flexibeler zijn en niet worden beïnvloed door voedingsproblemen of leverstoornissen.

In de CLOT-studie (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin Versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolie in Patients with Cancer) werden kankerpatiënten met acute, symptomatische proximale DVT, PE of beide willekeurig toegewezen aan dalteparine (200 IE/kg lichaamsgewicht subcutaan eenmaal daags gedurende 5 tot 7 dagen) gevolgd door een coumarinederivaat gedurende 6 maanden, of alleen dalteparine gedurende 6 maanden (200 IE/kg lichaamsgewicht eenmaal daags gedurende 1 maand gevolgd door 150 IE /kg lichaamsgewicht eenmaal daags gedurende 5 maanden). Tijdens de studieperiode van 6 maanden hadden 27 van de 336 patiënten (9%) in de dalteparinegroep symptomatische, objectief gedocumenteerde recidiverende VTE in vergelijking met 53 van de 336 patiënten (17%) in de VKAs-groep, hazard ratio 0,48 (95% BI : 0,30, 0,77, p=0,002). Er was geen statistisch significant verschil in ernstige bloedingen (6% versus 4%, p=0,27) noch in enige bloeding (respectievelijk 14% en 19%, p=0,09) tussen de twee onderzoeksgroepen. 6 In een gerandomiseerde, open-label multicenter studie werd subcutaan enoxaparine natrium (1,5 mg/kg eenmaal daags) vergeleken met warfarine gedurende 3 maanden bij 146 kankerpatiënten met VTE. 7 Vijftien (21,1%) van de 71 te beoordelen patiënten die waren toegewezen om warfarine te krijgen, hadden één ernstige bloeding of een terugkerende VTE binnen 3 maanden vergeleken met zeven patiënten (10,5%) van de 67 te beoordelen patiënten die waren toegewezen om enoxaparine te krijgen (p=0,09). Er waren zes sterfgevallen als gevolg van bloedingen in de warfarinegroep vergeleken met geen enkele in de enoxaparinegroep.

In een RCT van 122 kankerpatiënten met acute symptomatische VTE werden geen significante verschillen in het aantal ernstige en lichte bloedingen waargenomen tussen patiënten die tot 180 dagen subcutaan enoxaparine kregen toegediend en patiënten die enoxaparine gevolgd door warfarine kregen. 8 In de LITE-studie (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) werden kankerpatiënten met acute symptomatische proximale DVT gerandomiseerd naar intraveneus UFH gevolgd door VKA's gedurende 3 maanden of alleen tinzaparine (175 E/kg eenmaal daags) gedurende 3 maanden. Tijdens de observatieperiode van 1 jaar trad recidief VTE op bij 16 van de 100 (16%) patiënten die waren toegewezen aan UFH-VKA's vergeleken met 7 van de 100 kankerpatiënten (7%) die werden behandeld met tinzaparine. 9 De richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology en het American College of Chest Physicians adviseren LMWH voor acute en langdurige behandeling van kankerpatiënten met acute VTE. 10-11 De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft onlangs dalteparine-natrium goedgekeurd voor langdurige behandeling van symptomatische VTE bij kankerpatiënten. 12 Langdurige antistollingstherapie met VKA's wordt aanbevolen wanneer LMWH niet beschikbaar is.

Na 6 maanden LMWH wordt antistollingstherapie voor onbepaalde tijd aanbevolen voor patiënten met actieve kanker, zoals patiënten met uitzaaiingen of die chemotherapie krijgen. Van deze patiënten wordt aangenomen dat ze een groter risico lopen op terugkerende VTE. Voor de meeste patiënten betekent dit levenslange antistolling. De relatieve voordelen en risico's van het voortzetten van LMWH na 6 maanden versus het overschakelen op orale VKA's, blijft een klinisch oordeel bij de individuele patiënt. Sommige experts in het veld bevelen VKA's aan bij patiënten met een minder gevorderde ziekte. 13 De risico's van langdurige LMWH-therapie omvatten bloedingen, door heparine geïnduceerde trombocytopenie en osteoporose. Hoewel door heparine geïnduceerde trombocytopenie en klinisch relevante osteoporose relatief ongebruikelijk lijken, lijkt de incidentie van ernstige en algehele bloedingen vergelijkbaar te zijn tussen LMWH en VKA's, in ieder geval gedurende de eerste 3-6 maanden van de behandeling. 6-8 De kosten van langdurige LMWH-toediening, die veel hoger zijn dan die van VKA's 14, evenals de voorkeur van de patiënt, moeten in overweging worden genomen bij de beslissing over de optimale langetermijn VTE-profylaxe.

De optimale antistollingsprofylaxe bij kankerpatiënten met VTE die 6 maanden LMWH hebben ondergaan, blijft een dilemma. Hoewel de huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology en het American College of Chest Physicians levenslange LMWH adviseren, blijven deze aanbevelingen uitsluitend gebaseerd op consensus van deskundigen bij gebrek aan klinische onderzoeksgegevens. Uit een recent wereldwijd onderzoek is gebleken dat VKA's op de lange termijn het meest worden gebruikt bij kankerpatiënten. 15 Het doel van deze studie is om te evalueren of LMWH's superieur zijn aan VKA's bij de langetermijnbehandeling van symptomatische VTE bij kankerpatiënten die 6 tot 12 maanden anticoagulantia hebben ondergaan. Zoals hierboven vermeld, worden beide geneesmiddelen al meer dan tien jaar gebruikt en zijn de bijwerkingen algemeen bekend. In deze studie zullen we alleen bepalen welk antistollingsmiddel moet worden gebruikt voor langdurige behandeling, niet of antistollingsbehandeling geïndiceerd is.