Mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő rákos betegek hosszú távú kezelése (Longheva)

A vénás thromboembolia (VTE), beleértve a mélyvénás trombózist (DVT) és a tüdőembóliát (PE), a rákos betegek morbiditásának és halálozásának egyik fő oka. 1 A VTE kockázata többszörösére nő azoknál a rákos betegeknél, akiknek előfordulási gyakorisága 4% és 20% közötti. 2 A VTE kezelése az ismétlődő események megelőzését célozza, beleértve a potenciálisan végzetes PE-t, ami viszont csökkentheti a rákos betegek morbiditását, az egészségügyi források felhasználását és mindenekelőtt a mortalitást.

A VTE standard kezelése egy kezdeti heparin kezelésből áll, amelyet K-vitamin antagonisták (VKA) követnek, és a dózisokat úgy kell beállítani, hogy a nemzetközi normalizált arányt (INR) 2,0 és 3,0 között tartsák. Magával a rákkal és annak kezelésével kapcsolatos számos egyedi szempont teszi a VKA-terápiát összetettebbé, mint a nem rákos betegek esetében. A kemoterápia által kiváltott thrombocytopenia és az invazív eljárások például az antikoaguláns kezelés átmeneti megszakítását és az antikoaguláns hatás azonnali megfordítását tehetik szükségessé. Másrészt a helytelen táplálkozás, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és a károsodott májfunkció előre nem látható változásokat okozhat a VKA-k dózisválaszában. Ezenkívül a VKA-k kevésbé hatékonynak és biztonságosnak tűnnek azoknál a rákos betegeknél, akiknél háromszor nagyobb a VTE kiújulásának kockázata, és háromszor nagyobb a vérzés kockázata az antikoaguláció során, mint a rákos betegeknél. 3-5 A legtöbb vérzéses és trombózisos szövődmény akkor fordul elő, ha az antikoaguláns paraméterek a terápiás tartományon belül vannak. Ezért az agresszívabb antikoaguláns terápia csökkentheti a kiújuló VTE kockázatát, de a vérzés növekedésének ára.

A közelmúltban randomizált klinikai vizsgálatok és prospektív kohorsz vizsgálatok akut VTE-ben szenvedő rákos betegeken kimutatták, hogy az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) hatékonyabb lehet a VTE kiújulásának megelőzésében, összehasonlítható vérzési kockázat mellett, mint a VKA-knál. 6-9 Ezenkívül az LMWH-nak az az előnye, hogy könnyebben beadható, rugalmasabb, és nem befolyásolják táplálkozási problémák vagy májkárosodás.

A CLOT (az alacsony molekulatömegű heparin és orális antikoaguláns terápia véletlenszerű összehasonlítása a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére rákos betegeknél) vizsgálatban akut, szimptomatikus proximális MVT-ben, PE-ben vagy mindkettőben szenvedő rákos betegeket véletlenszerűen osztották be a kezelésre. dalteparin (200 NE/testtömeg-kg szubkután naponta egyszer 5-7 napon keresztül), majd kumarin-származék 6 hónapig, vagy csak dalteparin 6 hónapig (200 NE/testtömeg-kg naponta egyszer 1 hónapig, majd 150 NE /ttkg naponta egyszer 5 hónapon keresztül). A 6 hónapos vizsgálati időszak alatt a dalteparin-csoportban 336 beteg közül 27-nél (9%) volt tüneti, objektíven dokumentált visszatérő VTE, míg a VKA-csoportban 336 betegből 53-nál (17%), a kockázati arány 0,48 (95% CI). : 0,30, 0,77, p=0,002). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a súlyos vérzések (6% versus 4%, p=0,27), sem a vérzések (14%, illetve 19%, p=0,09) tekintetében a két vizsgálati csoport között. 6 Egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban a szubkután enoxaparin-nátriumot (1,5 mg/ttkg naponta egyszer) hasonlították össze a 3 hónapig adott warfarinnal 146 VTE-s rákos betegnél. 7 A warfarint kapó 71 értékelhető beteg közül 15-nek (21,1%) volt egy súlyos vérzése vagy visszatérő VTE-je 3 hónapon belül, míg az enoxaparint kapó 67 értékelhető beteg közül hét betegnél (10,5%) (p=0,09). Hat haláleset történt vérzés következtében a warfarin csoportban, míg az enoxaparin csoportban egy sem.

Egy 122, akut tünetekkel járó VTE-ben szenvedő rákos betegből álló RCT-ben nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a nagyobb és kisebb vérzések arányában a legfeljebb 180 napig szubkután enoxaparint kapó betegek és az enoxaparint követően warfarint kapó betegek között. 8 A LITE (Longitudinal Investigation of Thromboembolism Etiology) vizsgálatban az akut szimptomatikus proximális MVT-ben szenvedő rákos betegeket intravénás UFH-ra, majd 3 hónapig VKA-ra vagy 3 hónapon keresztül önmagában tinzaparinra (175 E/kg naponta egyszer) randomizálták. Az 1 éves megfigyelési időszak alatt 100 UFH-VKA-val kezelt beteg közül 16-ban (16%) fordult elő visszatérő VTE, szemben a tinzaparinnal kezelt 100 rákos betegből 7-tel (7%). 9 Az American Society of Clinical Oncology és az American College of Chest Physicians iránymutatásai az LMWH-t tanácsolják akut VTE-ben szenvedő rákos betegek akut és hosszú távú kezelésére. 10-11 Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága a közelmúltban jóváhagyta a dalteparin-nátriumot a rákos betegek tüneti VTE-jének hosszú távú kezelésére. 12 Hosszú távú antikoaguláns terápia VKA-kkal javasolt, ha LMWH nem áll rendelkezésre.

Hat hónapos LMWH kezelés után határozatlan ideig tartó antikoaguláns terápia javasolt aktív rákos betegeknél, például áttétes vagy kemoterápiában részesülő betegeknél. Úgy vélik, hogy ezeknél a betegeknél nagyobb a kiújuló VTE kockázata. A legtöbb beteg számára ez élethosszig tartó antikoaguláns kezelést jelent. Az LMWH 6 hónapon túli folytatásának relatív előnyei és kockázatai az orális VKA-kra való átálláshoz képest továbbra is az egyes betegek klinikai megítélése. A terület egyes szakértői a VKA-kat javasolják kevésbé előrehaladott betegségben szenvedő betegek számára. 13 A hosszú távú LMWH-terápia kockázatai közé tartozik a vérzés, a heparin által kiváltott thrombocytopenia és a csontritkulás. Míg a heparin által kiváltott thrombocytopenia és a klinikailag jelentős csontritkulás viszonylag ritkanak tűnik, a súlyos és általános vérzések előfordulása hasonlónak tűnik az LMWH és a VKA között, legalábbis a kezelés első 3-6 hónapjában. 6-8 Az optimális hosszú távú VTE profilaxis kiválasztásakor figyelembe kell venni a hosszú távú, a VKA-két jóval meghaladó LMWH adagolás költségeit 14, valamint a beteg preferenciáját.

Továbbra is dilemma marad az optimális antikoaguláns profilaxis azoknál a VTE-s rákos betegeknél, akik 6 hónapos LMWH kezelést végeztek. Míg az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság és az American College of Chest Physicians jelenlegi iránymutatásai az egész életen át tartó LMWH-t javasolják, ezek az ajánlások klinikai vizsgálati adatok hiányában továbbra is kizárólag szakértői konszenzuson alapulnak. Egy közelmúltbeli világméretű felmérés kimutatta, hogy a VKA-k továbbra is a leggyakrabban használt hosszú távú rákbetegek. 15 E tanulmány célja annak értékelése, hogy az LMWH-k jobbak-e a VKA-knál a tünetekkel járó VTE hosszú távú kezelésében olyan rákos betegeknél, akik 6-12 hónapos antikoaguláns kezelést kaptak. Amint fentebb említettük, mindkét gyógyszert több mint egy évtizede használják, és mellékhatásaik széles körben ismertek. Ebben a tanulmányban csak azt fogjuk meghatározni, hogy milyen antikoagulánsokat kell alkalmazni a hosszú távú kezeléshez, azt nem, hogy az antikoaguláns kezelés indokolt-e.