Miralax (PEG 3350) 与 Golytely 作为结肠镜筛查的肠道准备

目的 确定 Miralax 是否与用于筛查结肠镜检查的标准 Golytely 一样有效地清洁肠道。 本研究的设计和动力是一项非劣效性研究。

主要目的：比较 Miralax 和 Golytely 之间肠道准备的质量

次要目标：

• 比较患者对两种准备方案的舒适度和耐受性
• 评估年龄、性别和耐受性对肠道准备质量的影响
• 确定任何一种制剂是否与急性电解质紊乱有关

背景 结肠镜检查是结肠管腔评估的标准方法。 结肠镜检查前的肠道清洁对于内镜医师在手术过程中获得最佳可视化至关重要，因此在手术的安全性、有效性和诊断准确性方面起着不可或缺的作用。 该过程的肠道清洁部分通常是结肠镜检查体验中最令人遗憾的方面。 这通常是由于需要消耗大量液体，此外还有一些结肠清洁方案的适口性差。 清洁方法是多种多样的，而且大量的解决方案常常是耗时、不方便和不舒服的，导致患者依从性差。 这意味着结肠镜检查的有效性降低，并且由于需要重复检查，成本通常会更高。 此外，尚不清楚肠道准备过程中令人恐惧的不适感在多大程度上阻止了患者进行结肠镜检查以筛查结肠癌。

理想的肠道准备能够以快速的方式可靠地清洁结肠，不会改变结肠粘膜，导致患者不适的程度在可接受的范围内，不会引起电解质的显着变化并且价格低廉。 迄今为止，还没有肠道方案满足所有这些标准。

一种标准的肠道准备方案是聚乙二醇（PEG，Golytely）灌洗液，它需要消耗 4 升水与含有主要成分（255 克聚乙二醇 3350）和电解质（22.74 克无水硫酸钠， 6.74 克碳酸氢钠、5.86 克氯化钠、2.97 克氯化钾）。 这是一种不可吸收的等渗溶液，具有轻微的咸味，可引起腹泻，通常在 4 小时内迅速清洁肠道。 该解决方案于 1980 年代首次推出，是目前使用最广泛的肠道清洁方案 (1)。 它已被证明是安全和有效的，但由于其体积大，患者通常难以耐受 (2-7)。 据估计，由于体积大和/或适口性差，至少有 5-15% 的患者没有完成制备 (8, 9)。 文献还证实，为了舒适度和耐受性，患者更喜欢低容量溶液 (7, 10)。

口服磷酸钠溶液（例如 Fleets PhosphoSoda®) 同样有效，并被证明是耐受性更好的低容量 PEG 替代品 (11)。 它们被 FDA 批准用于肠道清洁，直到最近才广泛用于结肠镜检查前的特定患者。 然而，在 2008 年 12 月 11 日，FDA 发表声明得出结论，使用口服磷酸钠制剂存在严重不良事件的风险，特别是急性磷酸盐肾病 - 一种急性肾损伤 - 在特定患者（55 岁以上的患者）中, 基线​​肾病, 利尿剂, 血管紧张素转换酶 [ACE] 抑制剂, NSAIDs 或血管紧张素受体阻滞剂 [ARBs] 等) (12-14). 因此，FDA 要求口服磷酸钠肠道制剂的制造商在这些产品的标签中添加黑框警告。 随后，这些制造商自愿将其产品从零售中移除。 在寻找“理想”肠道准备的文献中已有 20 多项随机对照试验 (11)。 随着口服磷酸钠制剂从市场上撤下，人们仍在继续寻找耐受性更好的肠道清洁方案。

Miralax (PEG 3350)，不含电解质的聚乙二醇粉末已获 FDA 批准用于治疗便秘。 它混合在 8-12 盎司的任何饮料中，可以每天使用。 因为它没有味道（没有电解质），所以它被用作结肠镜检查的肠道清洁剂。 通常，255 克 Miralax 与 64 盎司佳得乐混合使用，用于结肠镜检查前的肠道清洁。 虽然未获 FDA 批准用于该适应症，但它已被广泛使用，并在全国众多内窥镜检查中心被接受为 Golytely 的替代品。

PEG 3350 的安全性和有效性已在多项针对接受结肠镜检查的儿童的研究中得到证实 (15, 16)。 美国胃肠病学杂志 2008 年致编辑的一封信中描述了最近的一项单臂可行性研究，发现使用 Miralax (PEG 3350) 作为成人结肠镜检查准备是可以耐受且安全的 (17)。 此外，该研究报告了高依从性。 它包括 29 名接受 PEG 3350 和 64 盎司 Gatorade®（佳得乐公司，伊利诺伊州芝加哥）的筛查性结肠镜检查的患者。 在 97% 的案例中描述了“良好的准备”； 86% 的患者评价耐受性良好。 失眠是最常见的副作用。 值得注意的是，18 名患者之前有过 4L PEG 肠道清洁经验——其中 50% 的患者报告称 PEG 3350 的耐受性更好。 除了这些数据之外，社区中心（厄巴纳，伊利诺伊州）的这些研究人员拥有 3 年使用 PEG 3350 作为结肠制剂的独家经验；他们报告说，与之前的准备工作相比，患者的耐受性和依从性更好。 包含 Gatorade® 是为了减少电解质紊乱的可能性。

除了体积小之外，PEG 3350 (Miralax) 据说更美味，而且更容易在柜台买到；它也是一种简单、不复杂的养生法。 基于这样的理论，即更易于使用、改善口味、降低体积和降低引起的不适水平将导致更好的患者依从性、肠道准备的完成以及随后结肠镜检查期间可视化的改善，PEG 3350 (Miralax) 似乎很有前途作为一种“理想”的清洁剂。 迄今为止，在作为结肠镜检查的肠道清洁方案的疗效和患者耐受性方面，还没有对 MiraLAX 和 Golytely 进行正面比较。

资格标准 纳入标准

• 所有接受平均风险结肠癌筛查的成年人（40-75 岁）
• 能够提供知情同意

排除标准

• 有便秘史
• 使用药物帮助排便的患者，例如渗透性、兴奋剂或泻药泻药（包括“结肠清洁剂”）
• 糖尿病或葡萄糖不耐受
• 患有严重潜在肾或肝功能损害的患者
• 孕妇 - 在手术前对所有月经期妇女进行妊娠试验。

治疗计划 这是一项前瞻性、随机、内窥镜医师设盲的研究，将在天普大学医院进行。 所有接受门诊结肠镜检查的成年患者都将接受筛选以参加该研究。

完成病史和体检后，将联系确定适合该研究的患者参与研究。 PI 的知情同意将在门诊办公室完成，患者将被安排进行结肠镜检查。 还将讨论考试的风险和好处。 一旦患者被安排好，安排检查的医疗助理将打开一个不透明的信封，并为患者分配他们的检查准备。 她将为 Golytely 或 Miralax 提供脚本。 佳得乐必须由参与者购买。 肠道准备的详情如下：

• 将建议所有患者在计划进行结肠镜检查的前一天在早餐、午餐和晚餐时饮用清澈的液体。

• 根据他们的随机分配，受试者将被指示要么

  1. 消耗 4 L 聚乙二醇 (Golytely) 或
  2. 在 64 盎司黄色佳得乐中服用 255 克 PEG 3350 (Miralax)。 选择将是柠檬酸橙、柠檬水或全明星柠檬酸橙口味，它们都以黄色为主。

将指示研究参与者在结肠镜检查当天午夜后不要口服任何东西。 还将建议他们在结肠镜检查之前避免与内窥镜医师讨论肠道准备的细节。 到达预定的结肠镜检查预约后和手术前，将向患者提供一份简短的调查，以评估他们的肠道准备体验（详情请参阅附录文件患者调查）。 同样在插入静脉导管时（所有程序都需要），将抽取 5 cc 的血液用于完整的代谢组，并送到 TUH 实验室以评估电解质紊乱。

所有程序都将由 PI 在天普大学医院消化系统疾病中心进行。 他将不知道随机分配给患者的肠道准备类型。 手术完成后，内窥镜医师将记录准备工作是否充分 (24)。 将根据以下等级评估结肠各部分的制备质量（见附录）：

Boston Bowel Prep Scale 0 未经准备的结肠段，由于无法清除固体粪便而看不到粘膜

1. 可见结肠段的部分粘膜，但结肠段的其他区域由于染色、残余粪便和/或不透明液体而看不清
2. 少量残余染色、小块粪便和/或不透明液体，但结肠段粘膜清晰可见
3. 结肠段的整个粘膜清晰可见，无残留染色、粪便小碎片或不透明液体

将根据每个结肠段的评分计算总分。 为了评估评分量表的有效性和可靠性，将评估观察者内部和观察者间的可靠性。 这将通过在结肠镜检查的退出阶段拍摄所有结肠段的代表性高分辨率数码照片来完成。 这些照片将被打印出来并取消识别。 在研究结束时，PI 将使用以随机方式呈现的照片盲目地对每个准备工作进行评分。 来自 Temple 学院的第二位经验丰富的结肠镜医师也将对每个准备进行评分，以评估观察者间的可靠性。

风险 本研究的风险包括使用未经 FDA 批准用于此适应症的结肠镜检查肠道准备剂以及结肠镜检查的固有风险。 本研究的额外风险仅与准备有关。 制剂的风险包括未能充分清洁结肠和电解质异常的风险，尤其是低钾血症。 接受结肠镜检查的风险包括可能需要输血的出血、感染、可能需要手术干预的肠穿孔、对麻醉/镇静的不良反应以及遗漏病灶。 这些风险很少见，并且是任何结肠镜检查的标准，无论是否参与研究。

益处 为研究对象提供的益处包括结直肠癌的潜在早期检测和治疗、通过去除癌前息肉预防结直肠癌以及根据结肠镜检查结果制定癌症预防或监测策略。 此外，50% 的患者会食用一种可能比标准制剂 Golytely 更美味的制剂。

替代疗法 应向所有符合 CRC 筛查标准的患者提供癌症预防测试。 首选的癌症预防测试是结肠镜检查。 替代性癌症预防测试包括可弯曲乙状结肠镜检查和计算机断层扫描结肠造影术。 拒绝结肠镜检查或癌症预防测试的患者应该接受癌症检测测试。 首选的癌症检测测试是粪便免疫化学测试。 替代癌症检测测试包括基于 Hemoccult Sensa 粪便愈创木脂的测试和粪便 DNA 测试。 无 CRC 筛查是替代方案。(1)

数据收集和统计样本量计算 该研究的主要目的是比较标准肠道准备 Golytely 与新型肠道准备剂 Miralax 的功效、耐受性和安全性。 该研究是一项非劣效性研究：目的是得出结论，接受 Miralax 的患者的准备质量分数最多比接受 Golytely 的患者低 10%。 因此，Miralax 与 Golytely 之间的准备分数差异应大于 - 10%。 如果是这种情况，Miralax 将被视为不劣于 Golytely。 为计算样本量，我们基于二项分布进行了单侧检验，目的是证明如果计算出的单侧 p 值小于 0.05，Miralax 是非劣效的。 如果 Miralax 和 Golytely 之间的真实差异恰好为 0%，则检验应给出小于 0.05 的 p 值，概率为 0.80。 由于我们想得出结论，Miralax 减去 Golytely 的反应者差异大于 - 10%，我们选择原假设 H0：比例的真实差异小于或等于 - 0.10，备择假设 H1：真正的比例差异大于 - 0.10。 根据 Lai 等人的研究 (24)，在 0-9 的范围内，Golytely 的预期平均准备分数为 6.2，标准差为 1.5。

以下是 PASS 2008（犹他州凯斯维尔）非劣效性检验非劣效性检验的两种均值数值结果之差的功效分析（H0：D <= -|E|；H1：D > -| E|)

测试统计：T-测试：

功率 N1/N2 (E) (D) (Alpha) Beta (SD1) (SD2) 0.80019 78/78 -0.600 0.000 0.05000 0.19981 1.500 1.500 报告定义 第 1 组是治疗组。 第 2 组是参考或标准组。 N1 是第一（治疗）组中的受试者数量。 N2 是第二（参考）组中的受试者数量。

|E|是等价边际的大小。 这是没有实际意义的最大差异。

D 是计算功效时的平均差。 D = 平均值 1 - 平均值 2。 Alpha 是假阳性结果的概率。 Beta 是假阴性结果的概率。 SD1 和 SD2 分别是第 1 组和第 2 组的标准差。 总结陈述 78 和 78 的组样本大小达到 80% 的功效，使用单侧双样本 t 检验检测非劣效性。 等效边际为 -0.600。 假定均值之间的真实差异为 0.000。 检验的显着性水平 (alpha) 为 0.05000。 数据取自标准差为 1.500 和 1.500 的人群。 统计分析将使用统计软件（SPSS 17.0）进行统计分析。 2 x2 列联表中的比例将通过卡方检验进行比较。 研究人员将使用 kappa 统计来评估肠道准备质量的观察者间和观察者内变异性。 将使用多元逻辑回归进行多变量分析，以评估年龄和性别对肠道准备的影响。 研究人员计划对所有患者进行完整的随访，并将使用意向性治疗分析。