Miralax (PEG 3350) vs. Golytely come preparazione intestinale per la colonscopia di screening

Obiettivo Determinare se Miralax è efficace per la pulizia dell'intestino come Golytely standard per lo screening della colonscopia. Questo studio è progettato e alimentato per essere uno studio di non inferiorità.

Obiettivo primario: confrontare la qualità della preparazione intestinale tra Miralax e Golytely

Obiettivi secondari:

• confrontare il comfort e la tollerabilità del paziente con ciascuno dei 2 regimi di preparazione
• valutare gli effetti di età, sesso e tollerabilità sulla qualità della preparazione intestinale
• determinare se una delle due preparazioni è associata a disturbi elettrolitici acuti

Background La colonscopia è il metodo standard per la valutazione luminale del colon. La pulizia dell'intestino prima della colonscopia è fondamentale per l'endoscopista che ottiene una visualizzazione ottimale durante la procedura e svolge quindi un ruolo fondamentale nella sicurezza, nell'efficacia e nell'accuratezza diagnostica della procedura. La parte della procedura di pulizia dell'intestino è spesso l'aspetto più lamentato dell'esperienza della colonscopia. Questo è spesso guidato dal grande volume di liquido richiesto da consumare, oltre alla scarsa appetibilità di alcuni regimi di pulizia del colon. I metodi di pulizia sono variabili e spesso le soluzioni ad alto volume richiedono tempo, sono scomode e scomode, portando a una scarsa compliance del paziente. Ciò si traduce in una minore efficacia dell'esame colonscopico e spesso in maggiori costi dovuti alla necessità di ripetere l'esame. Inoltre, non è noto quanto il temuto disagio dell'esperienza di preparazione dell'intestino dissuada i pazienti dal perseguire una colonscopia di screening per il cancro del colon.

Una preparazione intestinale ideale pulirebbe in modo affidabile il colon in modo rapido, non altererebbe la mucosa del colon, provocherebbe una quantità accettabile di disagio per il paziente, non causerebbe cambiamenti significativi negli elettroliti e sarebbe poco costosa. Ad oggi, nessun regime intestinale soddisfa tutti questi criteri.

Uno dei regimi standard di preparazione intestinale è la soluzione di lavaggio con polietilenglicole (PEG, Golytely) che comporta il consumo di 4 L di acqua miscelata con un pacchetto di polvere che contiene l'ingrediente principale (255 g di polietilenglicole 3350) insieme a elettroliti (22,74 g di solfato di sodio anidro, 6,74 g di bicarbonato di sodio, 5,86 g di cloruro di sodio, 2,97 g di cloruro di potassio). Questa è una soluzione iso-osmotica non assorbibile che ha un gusto leggermente salato che induce una diarrea che pulisce rapidamente l'intestino, di solito entro 4 ore. Questa soluzione è stata introdotta per la prima volta negli anni '80 ed è attualmente il regime di pulizia intestinale più utilizzato (1). Ha dimostrato sicurezza ed efficacia ma, a causa del suo volume elevato, è spesso difficile da tollerare per i pazienti (2-7). È stato stimato che almeno il 5-15% dei pazienti non completa la preparazione a causa dell'elevato volume e/o della scarsa appetibilità (8, 9). La letteratura conferma inoltre che i pazienti preferiscono soluzioni di volume inferiore per comfort e tollerabilità (7, 10).

Soluzioni orali di fosfato di sodio (ad es. Fleets PhosphoSoda®) si sono rivelati ugualmente efficaci e hanno dimostrato di essere alternative a basso volume meglio tollerate al PEG (11). Sono stati approvati dalla FDA per la pulizia dell'intestino e sono stati ampiamente utilizzati in pazienti selezionati prima della colonscopia fino a tempi recenti. Tuttavia, l'11 dicembre 2008, la FDA ha rilasciato una dichiarazione in cui concludeva che l'uso di preparazioni orali di fosfato di sodio comporta un rischio di gravi eventi avversi, in particolare la nefropatia acuta da fosfato, un tipo di danno renale acuto, in pazienti selezionati (pazienti di età superiore ai 55 anni). , malattia renale al basale, su diuretici, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE], FANS o bloccanti del recettore dell'angiotensina [ARB] ecc.) (12-14). Di conseguenza, la FDA ha richiesto che i produttori di preparazioni intestinali orali di fosfato di sodio aggiungano un'avvertenza in scatola alle loro etichette di questi prodotti. Successivamente, questi produttori hanno volontariamente rimosso i loro prodotti dalla vendita al dettaglio. Ci sono stati oltre 20 studi randomizzati controllati in letteratura alla ricerca della preparazione intestinale "ideale" (11). Con il ritiro dal mercato delle preparazioni orali di fosfato di sodio, continua la ricerca di un regime di pulizia intestinale meglio tollerato.

Miralax (PEG 3350), la polvere di polietilenglicole da sola senza elettroliti è approvata dalla FDA per la stitichezza. È mescolato in 8-12 once di qualsiasi bevanda e può essere utilizzato quotidianamente. Poiché manca di gusto (senza elettroliti), è stato utilizzato come detergente intestinale per la colonscopia. Generalmente, 255 g di Miralax sono combinati con 64 once di Gatorade per la pulizia dell'intestino prima della colonscopia. Sebbene non sia approvato dalla FDA per questa indicazione, è stato ampiamente utilizzato ed è un'alternativa accettata a Golytely in numerosi centri di endoscopia in tutto il paese.

La sicurezza e l'efficacia di PEG 3350 sono state documentate in numerosi studi su bambini sottoposti a colonscopia (15, 16). Un recente studio di fattibilità a braccio singolo descritto in una lettera all'editore nell'American Journal of Gastroenterology 2008 ha rilevato che l'uso di Miralax (PEG 3350) come preparazione colonscopica è tollerabile e sicuro negli adulti (17). Inoltre lo studio ha riportato un'elevata compliance. Comprendeva 29 pazienti sottoposti a colonscopia di screening con PEG 3350 in 64 once di Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). Una "buona preparazione" è stata descritta nel 97% dei casi; la tolleranza valutata dal paziente era buona nell'86%. L'insonnia è stato l'effetto avverso più comune. Da notare che 18 pazienti avevano precedenti esperienze di pulizia dell'intestino con PEG 4L - di questi, il 50% ha riferito che PEG 3350 era meglio tollerato. Oltre a questi dati, questi ricercatori presso un centro comunitario (Urbana, IL) hanno un'esperienza esclusiva di 3 anni con PEG 3350 come preparazione del colon; riportano aneddoticamente una migliore tolleranza e compliance del paziente rispetto alle preparazioni precedenti. L'inclusione di Gatorade® serve a ridurre il potenziale di disturbi elettrolitici.

Oltre al suo basso volume, PEG 3350 (Miralax) è leggendario per essere più appetibile e facilmente accessibile al banco; è anche un regime semplice e senza complicazioni. Sulla base della teoria secondo cui una maggiore facilità d'uso, un gusto migliore, un volume inferiore e livelli inferiori di disagio indotto si tradurrebbe in una migliore compliance del paziente, nel completamento della preparazione intestinale e nel conseguente miglioramento della visualizzazione durante la colonscopia, PEG 3350 (Miralax) sembra essere promettente come detergente "ideale". Ad oggi, non c'è stato alcun confronto diretto tra MiraLAX e Golytely in termini di efficacia e tollerabilità del paziente come regimi di pulizia intestinale per la colonscopia.

Criteri di ammissibilità Criteri di inclusione

• Tutti gli adulti sottoposti a screening del cancro del colon a rischio medio (età 40-75 anni)
• In grado di fornire il consenso informato

Criteri di esclusione

• Una storia di stitichezza
• Pazienti che usano farmaci per aiutare con un movimento intestinale come lassativi osmotici, stimolanti o catartici (compresi i "detergenti del colon")
• Diabete o intolleranza al glucosio
• Pazienti con grave compromissione renale o epatica sottostante
• Donne incinte - test di gravidanza eseguito su tutte le donne mestruate prima della procedura.

Piano di trattamento Questo è uno studio prospettico, randomizzato, in cieco con endoscopista che sarà condotto presso il Temple University Hospital. Tutti i pazienti adulti sottoposti a colonscopia ambulatoriale saranno sottoposti a screening per l'arruolamento nello studio.

Al completamento di una storia e di un fisico, i pazienti identificati come appropriati per lo studio verranno contattati per la partecipazione allo studio. Il consenso informato da parte del PI sarà completato nell'ambulatorio e il paziente sarà programmato per la colonscopia. Verranno discussi anche i rischi ei benefici dell'esame. Una volta che il paziente è stato programmato, l'assistente medico che pianifica l'esame aprirà una busta opaca e assegnerà al paziente la preparazione all'esame. Darà una sceneggiatura per Golytely o Miralax. Gatorade deve essere acquistato dal partecipante. Di seguito i dettagli della preparazione intestinale:

• A tutti i pazienti verrà consigliato di consumare liquidi chiari a colazione, pranzo e cena il giorno prima della colonscopia pianificata.

• Sulla base della loro assegnazione di randomizzazione, i soggetti saranno istruiti a entrambi

  1. Consumare 4 L di polietilenglicole (Golytely) Or
  2. Consuma 255 g di PEG 3350 (Miralax) in 64 once di Gatorade giallo. Le scelte saranno i gusti Lemon-Lime, Lemonade o All-Stars Lemon Lime, tutti principalmente gialli.

I partecipanti allo studio saranno istruiti a non assumere nulla per via orale dopo la mezzanotte del giorno della loro colonscopia. Verrà inoltre consigliato loro di evitare di discutere i dettagli della loro preparazione intestinale con il loro endoscopista fino a dopo la loro colonscopia. All'arrivo all'appuntamento programmato per la colonscopia e prima della procedura, ai pazienti verrà fornito un breve sondaggio per valutare la loro esperienza di preparazione intestinale (fare riferimento al documento in appendice Indagine sul paziente per i dettagli). Inoltre, al momento dell'inserimento di un catetere endovenoso (necessario per tutte le procedure) verranno prelevati 5 cc di sangue per un pannello metabolico completo e inviati al laboratorio TUH per valutare i disturbi elettrolitici.

Tutte le procedure saranno eseguite presso il Centro per le malattie digestive dell'ospedale della Temple University dal PI. Sarà cieco al tipo di preparazione intestinale randomizzata al paziente. Al termine della procedura, l'endoscopista documenterà l'adeguatezza della preparazione (24). La qualità della preparazione sarà valutata per ogni porzione del colon secondo la seguente scala (vedi appendice):

Boston Bowel Prep Scale 0 Segmento del colon non preparato con mucosa non visibile a causa di feci solide che non possono essere eliminate

1. porzione di mucosa del segmento del colon visibile, ma altre aree del segmento del colon non sono ben visibili a causa di colorazione, feci residue e/o liquido opaco
2. piccola quantità di colorazione residua, piccoli frammenti di feci e/o liquido opaco, ma la mucosa del segmento del colon è ben visibile
3. l'intera mucosa del segmento del colon è ben visibile, senza macchie residue, piccoli frammenti di feci o liquido opaco

Verrà calcolato un punteggio somma in base alla valutazione in ciascun segmento del colon. Per valutare la validità e l'attendibilità della scala di valutazione sarà valutata sia l'attendibilità intra-osservatore che quella inter-osservatore. Ciò verrà fatto scattando fotografie digitali rappresentative ad alta risoluzione di tutti i segmenti del colon durante la fase di ritiro della colonscopia. Le fotografie saranno stampate e anonime. Alla fine dello studio il PI valuterà ciecamente ogni preparazione utilizzando fotografie presentate in modo casuale. Un secondo colonscopista esperto della facoltà di Temple valuterà anche ogni preparazione per valutare l'affidabilità inter-osservatore.

Rischi I rischi di questo studio includono l'uso di un agente di preparazione intestinale per colonscopia che non è approvato dalla FDA per questa indicazione, nonché il rischio intrinseco della colonscopia. I rischi aggiunti di questo studio sono correlati solo alla preparazione. I rischi derivanti dalla preparazione includono la mancata pulizia del colon in modo adeguato e il rischio di anomalie elettrolitiche, in particolare ipokaliemia. I rischi di sottoporsi a colonscopia includono sanguinamento che potrebbe richiedere trasfusioni di emoderivati, infezione, perforazione intestinale che potrebbe richiedere un intervento chirurgico, reazione avversa all'anestesia/sedazione e lesioni mancate. Questi rischi sono rari e sono standard per qualsiasi esame colonscopico indipendentemente dalla partecipazione allo studio.

Vantaggi I vantaggi offerti ai soggetti di studio includerebbero la potenziale diagnosi precoce e il trattamento del cancro del colon-retto, la prevenzione del cancro del colon-retto mediante la rimozione di polipi pre-maligne e lo sviluppo di una strategia di prevenzione o sorveglianza del cancro basata sui risultati colonscopici. Inoltre, il 50% dei pazienti consumerà una preparazione che probabilmente sarà molto più appetibile della preparazione standard, Golytely.

Trattamenti alternativi I test di prevenzione del cancro dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti che soddisfano i criteri per lo screening del CRC. Il test di prevenzione del cancro preferito è la colonscopia. I test alternativi di prevenzione del cancro includono la sigmoidoscopia flessibile e la colonografia con tomografia computerizzata. Ai pazienti che rifiutano la colonscopia o un test di prevenzione del cancro dovrebbe essere offerto un test di rilevamento del cancro. Il test di rilevamento del cancro preferito è il test immunochimico fecale. I test alternativi per il rilevamento del cancro includevano il test basato sul guaiaco fecale Hemoccult Sensa e il test del DNA fecale. Nessuno screening CRC è un'alternativa.(1)

Raccolta dati e statistiche Calcolo della dimensione del campione L'obiettivo principale dello studio è confrontare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza della preparazione intestinale standard Golytely con un nuovo agente di preparazione intestinale Miralax. Lo studio è uno studio di non inferiorità: l'obiettivo è concludere che i punteggi di qualità della preparazione di coloro che ricevono Miralax sono inferiori al massimo del 10% rispetto a Golytely. Quindi la differenza nei punteggi di preparazione tra Miralax meno Golytely dovrebbe essere maggiore di - 10%. In tal caso, Miralax sarebbe considerato non inferiore a Golytely. Per calcolare la dimensione del campione abbiamo eseguito un test unilaterale basato sulla distribuzione binomiale con l'intento di dimostrare che Miralax non è inferiore se il valore p unilaterale calcolato è inferiore a 0,05. Se la differenza reale tra Miralax e Golytely è esattamente dello 0%, il test dovrebbe fornire un valore p inferiore a 0,05 con una probabilità di 0,80. Poiché vogliamo concludere che la differenza nei responder, Miralax meno Golytely, è maggiore di - 10%, scegliamo come ipotesi nulla H0: la differenza reale nelle proporzioni è minore o uguale a - 0,10 e l'ipotesi alternativa H1: la la differenza reale nelle proporzioni è maggiore di - 0,10. Sulla base dello studio di Lai e altri (24), su una scala da 0 a 9 il punteggio medio di preparazione atteso con Golytely sarà 6,2 con una deviazione standard di 1,5.

Di seguito è riportato l'output di PASS 2008 (Kaysville, UT) Analisi della potenza di un test di non inferiorità della differenza di due medie dei risultati numerici per il test di non inferiorità (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Statistica del test: Test T:

Potere N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Definizioni del report Il gruppo 1 è il gruppo di trattamento. Il gruppo 2 è il gruppo di riferimento o standard. N1 è il numero di soggetti nel primo gruppo (trattamento). N2 è il numero di soggetti nel secondo gruppo (di riferimento).

|E| è l'ampiezza del margine di equivalenza. È la più grande differenza che non ha un significato pratico.

D è la differenza media alla quale viene calcolata la potenza. D = Media1 - Media2. Alpha è la probabilità di un risultato falso positivo. Beta è la probabilità di un risultato falso negativo. SD1 e SD2 sono rispettivamente le deviazioni standard dei gruppi 1 e 2. Dichiarazioni di riepilogo Le dimensioni del campione di gruppo di 78 e 78 raggiungono l'80% di potenza per rilevare la non inferiorità utilizzando un test t a due campioni unilaterale. Il margine di equivalenza è -0,600. Si presume che la vera differenza tra le medie sia 0,000. Il livello di significatività (alfa) del test è 0,05000. I dati sono tratti da popolazioni con deviazioni standard di 1.500 e 1.500. Analisi statistiche Le analisi statistiche saranno condotte utilizzando un software statistico (SPSS 17.0). Le proporzioni nelle tabelle di contingenza 2x2 saranno confrontate con il test del chi quadrato. Gli investigatori utilizzeranno una statistica kappa per valutare la variabilità inter-osservatore e intra-osservatore nella qualità della preparazione intestinale. Verrà eseguita un'analisi multivariata con regressione logistica multipla per valutare l'impatto dell'età e del sesso sulla preparazione intestinale. Gli investigatori prevedono di avere un follow-up completo di tutti i pazienti e utilizzeranno l'intenzione di trattare l'analisi.