Miralax (PEG 3350) vs. Golytely als darmvoorbereiding voor screening colonoscopie

Doel Vaststellen of Miralax even effectief is voor darmreiniging als standaard Golytely voor screeningscoloscopie. Deze studie is ontworpen en aangedreven om een ​​non-inferioriteitsstudie te zijn.

Primair doel: de kwaliteit van de darmvoorbereiding tussen Miralax en Golytely vergelijken

Secundaire doelen:

• vergelijk het comfort en de verdraagbaarheid van de patiënt met elk van de 2 voorbereidingsregimes
• evalueer de effecten van leeftijd, geslacht en verdraagbaarheid op de kwaliteit van de darmvoorbereiding
• om te bepalen of een van beide preparaten gepaard gaat met acute elektrolytenstoornissen

Achtergrond Colonoscopie is de standaardmethode voor luminale evaluatie van de dikke darm. Darmreiniging voorafgaand aan colonoscopie is van cruciaal belang voor het verkrijgen van optimale visualisatie door de endoscopist tijdens de procedure en speelt daarom een ​​integrale rol in de veiligheid, werkzaamheid en diagnostische nauwkeurigheid van de procedure. Het darmreinigingsgedeelte van de procedure is vaak het meest betreurde aspect van de colonoscopie-ervaring. Dit wordt vaak veroorzaakt door de grote hoeveelheid vloeistof die moet worden geconsumeerd, naast de slechte smaak van sommige colonreinigingsregimes. Reinigingsmethoden zijn variabel, en vaak zijn oplossingen met een hoog volume vaak tijdrovend, onhandig en oncomfortabel, wat leidt tot een slechte therapietrouw van de patiënt. Dit vertaalt zich in verminderde effectiviteit van het coloscopie-onderzoek en vaak hogere kosten vanwege de noodzaak van herhalingsonderzoek. Bovendien is het niet bekend in hoeverre het gevreesde ongemak van de darmvoorbereiding patiënten ervan weerhoudt om een ​​screeningscoloscopie voor darmkanker na te streven.

Een ideale darmvoorbereiding zou de dikke darm betrouwbaar en snel reinigen, zou het slijmvlies van de dikke darm niet veranderen, resulteren in een aanvaardbare hoeveelheid ongemak voor de patiënt, zou geen significante verschuivingen in elektrolyten veroorzaken en zou niet duur zijn. Tot op heden voldoet geen enkel darmregime aan al deze criteria.

Een van de standaard regimes voor darmvoorbereiding is polyethyleenglycol (PEG, Golytely) lavage-oplossing, waarbij 4 liter water wordt gemengd met een poederpakket dat het hoofdbestanddeel bevat (255 g polyethyleenglycol 3350) samen met elektrolyten (22,74 g watervrij natriumsulfaat, 6,74 g natriumbicarbonaat, 5,86 g natriumchloride, 2,97 g kaliumchloride). Dit is een niet-absorbeerbare, iso-osmotische oplossing met een licht zoute smaak die diarree veroorzaakt die de darm snel reinigt, meestal binnen 4 uur. Deze oplossing werd voor het eerst geïntroduceerd in de jaren '80 en is momenteel het meest gebruikte darmreinigingsregime (1). Het heeft bewezen veiligheid en werkzaamheid, maar vanwege het hoge volume is het vaak moeilijk te verdragen door patiënten (2-7). Geschat wordt dat ten minste 5-15% van de patiënten de bereiding niet voltooit vanwege het grote volume en/of de slechte smaak (8, 9). De literatuur bevestigt ook dat patiënten de voorkeur geven aan oplossingen met een lager volume voor comfort en verdraagbaarheid (7, 10).

Orale natriumfosfaatoplossingen (bijv. Fleets PhosphoSoda®) waren even effectief en bleken beter getolereerde laagvolume-alternatieven voor PEG te zijn (11). Ze waren door de FDA goedgekeurd voor darmreiniging en werden tot voor kort uitgebreid gebruikt bij geselecteerde patiënten voorafgaand aan colonoscopie. Op 11 december 2008 gaf de FDA echter een verklaring af waarin werd geconcludeerd dat het gebruik van orale natriumfosfaatpreparaten een risico op ernstige bijwerkingen met zich meebrengt, met name acute fosfaatnefropathie - een type acuut nierletsel - bij geselecteerde patiënten (patiënten ouder dan 55 jaar). nierziekte bij aanvang, diuretica, angiotensine-converterend-enzym [ACE]-remmers, NSAID's of angiotensine-receptorblokkers [ARB's] enz.) (12-14). Als gevolg hiervan heeft de FDA geëist dat fabrikanten van orale natriumfosfaat-darmpreparaten een waarschuwing in dozen toevoegen aan hun etiketten van deze producten. Vervolgens hebben deze fabrikanten hun producten vrijwillig uit de detailhandel gehaald. Er zijn meer dan 20 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken in de literatuur geweest waarin werd gezocht naar de "ideale" darmvoorbereiding (11). Nu de orale natriumfosfaatpreparaten van de markt zijn gehaald, gaat de zoektocht naar een beter verdragen darmreinigingsregime verder.

Miralax (PEG 3350), alleen polyethyleenglycolpoeder zonder elektrolyten, is door de FDA goedgekeurd voor constipatie. Het wordt gemengd in 8-12 ounce van elke drank en kan dagelijks worden gebruikt. Omdat het geen smaak heeft (geen elektrolyten) is het gebruikt als darmreiniger voor colonoscopie. Over het algemeen wordt 255 g Miralax gecombineerd met 64 oz Gatorade voor darmreiniging voorafgaand aan colonoscopie. Hoewel het niet door de FDA is goedgekeurd voor deze indicatie, wordt het op grote schaal gebruikt en is het een geaccepteerd alternatief voor Golytely in tal van endoscopiecentra in het hele land.

De veiligheid en werkzaamheid van PEG 3350 is gedocumenteerd in meerdere onderzoeken bij kinderen die colonoscopie ondergaan (15, 16). Een recente eenarmige haalbaarheidsstudie beschreven in een brief aan de redacteur in het American Journal of Gastroenterology 2008 vond het gebruik van Miralax (PEG 3350) als colonoscopisch preparaat aanvaardbaar en veilig bij volwassenen (17). Bovendien rapporteerde het onderzoek een hoge naleving. Het omvatte 29 patiënten die screening colonoscopie ondergingen met PEG 3350 in 64 oz Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). In 97% van de gevallen werd een "goede voorbereiding" beschreven; door de patiënt beoordeelde tolerantie was goed in 86%. Slapeloosheid was de meest voorkomende bijwerking. Merk op dat 18 patiënten eerdere 4L PEG-darmreinigingservaringen hadden - hiervan meldde 50% dat PEG 3350 beter werd verdragen. Afgezien van deze gegevens hebben deze onderzoekers in een gemeenschapscentrum (Urbana, IL) een exclusieve ervaring van 3 jaar met PEG 3350 als voorbereiding op hun dikke darm; ze melden anekdotisch betere patiënttolerantie en therapietrouw ten opzichte van eerdere voorbereidingen. De opname van Gatorade® is bedoeld om de kans op elektrolytenverstoringen te verminderen.

Naast het lage volume, is PEG 3350 (Miralax) naar verluidt smakelijker en gemakkelijk toegankelijk zonder recept; het is ook een eenvoudig, ongecompliceerd regime. Gebaseerd op de theorie dat meer gebruiksgemak, verbeterde smaak, lager volume en minder geïnduceerd ongemak zouden resulteren in een betere therapietrouw van de patiënt, voltooiing van de darmvoorbereiding en daaropvolgende verbetering van de visualisatie tijdens colonoscopie, lijkt PEG 3350 (Miralax) veelbelovend als "ideaal" reinigingsmiddel. Tot op heden is er geen onderlinge vergelijking geweest van MiraLAX en Golytely in termen van werkzaamheid en verdraagbaarheid door de patiënt als darmreinigingsregimes voor colonoscopie.

Geschiktheidscriteria Opnamecriteria

• Alle volwassenen die een screening op darmkanker met gemiddeld risico ondergaan (leeftijd 40-75 jaar)
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria

• Een geschiedenis van constipatie
• Patiënten die medicijnen gebruiken om te helpen bij een stoelgang, zoals osmotische, stimulerende of louterende laxeermiddelen (inclusief "colon cleansers")
• Diabetes of glucose-intolerantie
• Patiënten met een ernstige onderliggende nier- of leverfunctiestoornis
• Zwangere vrouwen - zwangerschapstest uitgevoerd op alle menstruerende vrouwen vóór de procedure.

Behandelplan Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, endoscopistenblinde studie die zal worden uitgevoerd in het Temple University Hospital. Alle volwassen patiënten die poliklinische colonoscopie ondergaan, zullen worden gescreend voor deelname aan het onderzoek.

Na voltooiing van een anamnese en lichamelijk onderzoek zullen patiënten die geschikt zijn bevonden voor het onderzoek worden benaderd over deelname aan het onderzoek. Geïnformeerde toestemming door de PI wordt ingevuld op de polikliniek en de patiënt wordt ingepland voor colonoscopie. Ook worden de risico's en voordelen van het examen besproken. Zodra de patiënt is ingepland, zal de medische assistent die het onderzoek plant een ondoorzichtige envelop openen en de patiënt zijn examenvoorbereiding toewijzen. Ze zal een script geven voor Golytely of Miralax. Gatorade moet door de deelnemer worden gekocht. De details van de darmvoorbereiding staan ​​hieronder:

• Alle patiënten krijgen het advies om op de dag voorafgaand aan hun geplande colonoscopie heldere vloeistoffen te gebruiken voor ontbijt, lunch en diner.

• Op basis van hun randomisatietoewijzing krijgen de proefpersonen de instructie om een ​​van beide te doen

  1. Consumeer 4 L polyethyleenglycol (Golytely) Or
  2. Consumeer 255 g PEG 3350 (Miralax) in 64 oz gele Gatorade. De keuzes zijn de smaken Lemon-Lime, Lemonade of All-Stars Lemon Lime, die allemaal voornamelijk geel zijn.

Studiedeelnemers zullen worden geïnstrueerd om niets via de mond in te nemen na middernacht op de dag van hun colonoscopie. Ze zullen ook worden geadviseerd om de details van hun darmvoorbereiding niet met hun endoscopist te bespreken tot na hun colonoscopie. Bij aankomst op hun geplande coloscopie-afspraak en voorafgaand aan hun procedure, krijgen patiënten een kort onderzoek waarin hun ervaringen met darmvoorbereiding worden beoordeeld (zie de bijlage bij het patiëntenonderzoek voor meer informatie). Eveneens op het moment van het inbrengen van een intraveneuze katheter (die vereist is voor alle procedures) zal 5 cc bloed worden afgenomen voor een compleet metabolisch panel en naar het TUH-laboratorium worden gestuurd om te evalueren op elektrolytverstoringen.

Alle procedures worden door de PI uitgevoerd in het Temple University Hospital Digestive Disease Center. Hij zal blind zijn voor het type darmvoorbereiding dat willekeurig aan de patiënt wordt toegewezen. Na voltooiing van de procedure documenteert de endoscopist de geschiktheid van het preparaat (24). De bereidingskwaliteit wordt voor elk deel van de dikke darm beoordeeld volgens de volgende schaal (zie bijlage):

Boston Bowel Prep Scale 0 onvoorbereid colonsegment met slijmvlies niet gezien vanwege vaste ontlasting die niet kan worden opgeruimd

1. deel van het slijmvlies van het colonsegment gezien, maar andere delen van het colonsegment zijn niet goed te zien vanwege verkleuring, achtergebleven ontlasting en/of ondoorzichtige vloeistof
2. kleine hoeveelheid achtergebleven kleuring, kleine stukjes ontlasting en/of ondoorzichtige vloeistof, maar slijmvlies van colonsegment is goed te zien
3. hele mucosa van colonsegment goed gezien, zonder resterende kleuring, kleine stukjes ontlasting of ondoorzichtige vloeistof

Er wordt een somscore berekend op basis van de beoordeling in elk colonsegment. Om de validiteit en betrouwbaarheid in de beoordelingsschaal te beoordelen, wordt zowel de intra-observer- als de inter-observer-betrouwbaarheid beoordeeld. Dit zal worden gedaan door representatieve digitale foto's met hoge resolutie te maken van alle colonsegmenten tijdens de terugtrekkingsfase van de colonoscopie. De foto's worden afgedrukt en geanonimiseerd. Aan het einde van het onderzoek beoordeelt de PI blindelings elke voorbereiding met foto's die op een willekeurige manier worden gepresenteerd. Een tweede ervaren colonoscopist van de Temple-faculteit zal ook elke voorbereiding beoordelen om de betrouwbaarheid tussen waarnemers te beoordelen.

Risico's De risico's van deze studie omvatten het gebruik van een darmvoorbereidingsmiddel voor colonoscopie dat niet door de FDA is goedgekeurd voor deze indicatie, evenals het inherente risico van colonoscopie. De extra risico's van deze studie hebben alleen betrekking op de voorbereiding. Risico's van het preparaat zijn onder meer het niet voldoende reinigen van de dikke darm en het risico op elektrolytafwijkingen, met name hypokaliëmie. De risico's van het ondergaan van colonoscopie zijn onder meer bloedingen die mogelijk transfusie van bloedproducten vereisen, infectie, darmperforatie waarvoor mogelijk chirurgische ingreep nodig is, bijwerkingen op anesthesie / sedatie en gemiste laesies. Deze risico's zijn zeldzaam en zijn standaard voor elk colonoscopisch onderzoek, ongeacht deelname aan de studie.

Voordelen De voordelen voor proefpersonen zijn onder meer mogelijke vroege detectie en behandeling van colorectale kanker, preventie van colorectale kanker door verwijdering van premaligne poliepen en ontwikkeling van een strategie voor kankerpreventie of -surveillance op basis van colonoscopische bevindingen. Ook zal 50% van de patiënten een preparaat consumeren dat waarschijnlijk veel smakelijker is dan het standaardpreparaat, Golytely.

Alternatieve behandelingen Kankerpreventietests moeten worden aangeboden aan alle patiënten die voldoen aan de criteria voor CRC-screening. De voorkeurstest voor kankerpreventie is colonoscopie. Alternatieve kankerpreventietests omvatten flexibele sigmoïdoscopie en computertomografie-colografie. Patiënten die colonoscopie of een kankerpreventietest afwijzen, moeten een kankerdetectietest aangeboden krijgen. De voorkeurstest voor kankerdetectie is fecaal immunochemisch testen. Alternatieve kankerdetectietests omvatten Hemoccult Sensa fecale guaiac-gebaseerde testen en fecale DNA-testen. Geen CRC-screening is een alternatief.(1)

Gegevensverzameling en statistieken Berekening van de steekproefomvang Het primaire doel van het onderzoek is het vergelijken van de werkzaamheid, verdraagbaarheid en veiligheid van het standaard darmpreparaat Golytely met een nieuw darmpreparaat Miralax. De studie is een non-inferioriteitsstudie: het doel is om te concluderen dat de prep-kwaliteitsscores van degenen die Miralax krijgen maximaal 10% lager zijn dan die van Golytely. Het verschil in voorbereidingsscores tussen Miralax en Golytely zou dus groter moeten zijn dan -10%. Als dit het geval is, zou Miralax worden beschouwd als niet-inferieur aan Golytely. Om de steekproefomvang te berekenen, hebben we een eenzijdige test uitgevoerd op basis van de binominale verdeling met de bedoeling aan te tonen dat Miralax niet-inferieur is als de berekende eenzijdige p-waarde kleiner is dan 0,05. Als het werkelijke verschil tussen de Miralax en Golytely precies 0% is, dan zou de test een p-waarde moeten geven van minder dan 0,05 met een waarschijnlijkheid van 0,80. Omdat we willen concluderen dat het verschil in responders, Miralax minus Golytely, groter is dan - 10%, kiezen we als nulhypothese H0: het werkelijke verschil in verhoudingen is kleiner dan of gelijk aan - 0,10 en de alternatieve hypothese H1: de het werkelijke verschil in verhoudingen is groter dan - 0,10. Op basis van het onderzoek van Lai en anderen (24) is de verwachte gemiddelde voorbereidingsscore met Golytely op een schaal van 0-9 6,2 met een standaarddeviatie van 1,5.

Hieronder vindt u de uitvoer van PASS 2008 (Kaysville, UT) Vermogensanalyse van een niet-inferioriteitstest van het verschil tussen twee gemiddelden Numerieke resultaten voor niet-inferioriteitstest (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Teststatistiek: T-test:

Vermogen N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Rapportdefinities Groep 1 is de behandelingsgroep. Groep 2 is de referentie- of standaardgroep. N1 is het aantal proefpersonen in de eerste (behandelings)groep. N2 is het aantal proefpersonen in de tweede (referentie)groep.

|E| is de grootte van de equivalentiemarge. Het is het grootste verschil dat niet van praktische betekenis is.

D is het gemiddelde verschil waarbij het vermogen wordt berekend. D = Gemiddelde1 - Gemiddelde2. Alfa is de kans op een fout-positief resultaat. Bèta is de kans op een fout-negatief resultaat. SD1 en SD2 zijn de standaarddeviaties van respectievelijk groep 1 en 2. Samenvatting Uitspraken Groepssteekproeven van 78 en 78 bereiken een vermogen van 80% om non-inferioriteit te detecteren met behulp van een eenzijdige t-toets met twee steekproeven. De equivalentiemarge is -0,600. Het werkelijke verschil tussen de gemiddelden wordt verondersteld 0,000 te zijn. Het significantieniveau (alfa) van de test is 0,05000. De gegevens zijn afkomstig uit populaties met standaarddeviaties van 1.500 en 1.500. Statistische analyses Statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van statistische software (SPSS 17.0). De verhoudingen in 2 x2 contingentietabellen zullen worden vergeleken met de chi-kwadraattoets. De onderzoekers zullen een kappa-statistiek gebruiken om de variabiliteit tussen waarnemers en tussen waarnemers in de kwaliteit van de darmvoorbereiding te evalueren. Multivariate analyse zal worden uitgevoerd met meervoudige logistische regressie om de impact van leeftijd en geslacht op de darmvoorbereiding te beoordelen. De onderzoekers zijn van plan om alle patiënten volledig te volgen en zullen een 'intent-to-treat'-analyse gebruiken.