Miralax (PEG 3350) vs. Golytely jako příprava střeva pro screeningovou kolonoskopii

Cíl Zjistit, zda je Miralax stejně účinný pro čištění střev jako standardní Golytely pro screeningovou kolonoskopii. Tato studie je navržena a podporována tak, aby byla studiem non-inferiority.

Primární cíl: Porovnat kvalitu přípravy střev mezi Miralaxem a Golytely

Sekundární cíle:

• porovnejte pohodlí a snášenlivost pacienta s každým ze 2 režimů přípravy
• hodnotit vliv věku, pohlaví a snášenlivosti na kvalitu střevní přípravy
• k určení, zda je některý z přípravků spojen s akutními poruchami elektrolytů

Základní informace Kolonoskopie je standardní metodou pro luminální hodnocení tlustého střeva. Čištění střeva před kolonoskopií je rozhodující pro to, aby endoskopista během výkonu získal optimální vizualizaci, a proto hraje nedílnou roli v bezpečnosti, účinnosti a diagnostické přesnosti výkonu. Část procedury na čištění střev je často tím nejvíce lamentovaným aspektem zážitku z kolonoskopie. To je často způsobeno velkým objemem tekutin, které je třeba zkonzumovat, a navíc špatnou chutností některých režimů čištění tlustého střeva. Čistící metody jsou různé a často jsou roztoky s velkým objemem časově náročné, nepohodlné a nepohodlné, což vede ke špatné komplianci pacienta. To se promítá do snížené účinnosti kolonoskopického vyšetření a často vyšších nákladů v důsledku nutnosti opakovaného vyšetření. Navíc není známo, do jaké míry obávané nepohodlí spojené s přípravou střev odrazuje pacienty od screeningové kolonoskopie na rakovinu tlustého střeva.

Ideální střevní preparát by spolehlivě vyčistil tlusté střevo rychlým způsobem, neměnil by sliznici tlustého střeva, vedl by k přijatelné míře nepohodlí pacienta, nezpůsoboval by významné posuny v elektrolytech a byl by levný. Doposud žádný režim střev nesplňuje všechna tato kritéria.

Jedním ze standardních režimů přípravy střeva je polyethylenglykolový (PEG, Golytely) výplachový roztok, který vyžaduje spotřebu 4 l vody smíchané s práškem, který obsahuje hlavní složku (255 g polyethylenglykolu 3350) spolu s elektrolyty (22,74 g bezvodého síranu sodného, 6,74 g hydrogenuhličitanu sodného, ​​5,86 g chloridu sodného, ​​2,97 g chloridu draselného). Jedná se o nevstřebatelný izoosmotický roztok, který má mírně slanou chuť, která vyvolává průjem, který rychle čistí střevo, obvykle do 4 hodin. Toto řešení bylo poprvé představeno v 80. letech 20. století a v současnosti je nejpoužívanějším režimem čištění střev (1). Prokázala bezpečnost a účinnost, ale vzhledem k jeho vysokému objemu je pro pacienty často obtížné tolerovat (2-7). Odhaduje se, že minimálně 5–15 % pacientů nedokončí preparát kvůli velkému objemu a/nebo špatné chutnosti (8, 9). Literatura také potvrzuje, že pacienti preferují roztoky s nižším objemem pro pohodlí a snášenlivost (7, 10).

Orální roztoky fosforečnanu sodného (např. Fleets PhosphoSoda®) byly stejně účinné a ukázalo se, že jsou lépe tolerovanými nízkoobjemovými alternativami k PEG (11). Byly schváleny FDA pro čištění střev a až do nedávné doby byly široce používány u vybraných pacientů před kolonoskopií. Dne 11. prosince 2008 však FDA vydala prohlášení se závěrem, že užívání perorálních přípravků obsahujících fosforečnan sodný představuje riziko závažných nežádoucích účinků, zejména akutní fosfátové nefropatie – typ akutního poškození ledvin – u vybraných pacientů (pacienti starší 55 let , výchozí onemocnění ledvin, na diuretika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu [ACE], NSAID nebo blokátory angiotenzinových receptorů [ARB] atd.) (12-14). V důsledku toho FDA požadovala, aby výrobci perorálních střevních přípravků obsahujících fosforečnan sodný přidali na štítky těchto produktů upozornění v krabici. Následně tito výrobci dobrovolně stáhli své výrobky z maloobchodního prodeje. V literatuře bylo provedeno více než 20 randomizovaných kontrolovaných studií, které hledaly „ideální“ přípravu střeva (11). S odstraněním perorálních přípravků na bázi fosforečnanu sodného z trhu pokračuje hledání lépe tolerovaného režimu čištění střev.

Miralax (PEG 3350), polyethylenglykolový prášek samotný bez elektrolytů je schválen FDA pro zácpu. Je smíchán s 8-12 uncemi jakéhokoli nápoje a může být používán denně. Protože postrádá chuť (žádné elektrolyty), používá se jako čistič střev pro kolonoskopii. Obecně je 255 g Miralaxu kombinováno s 64 oz Gatorade pro čištění střev před kolonoskopií. I když není pro tuto indikaci schválen FDA, je široce používán a je akceptovanou alternativou ke Golytely v mnoha endoskopických centrech po celé zemi.

Bezpečnost a účinnost PEG 3350 byla dokumentována v mnoha studiích u dětí podstupujících kolonoskopii (15, 16). Nedávná jednoramenná studie proveditelnosti popsaná v dopise editorovi v American Journal of Gastroenterology 2008 zjistila, že použití Miralaxu (PEG 3350) jako kolonoskopického preparátu je u dospělých tolerovatelné a bezpečné (17). Kromě toho studie zaznamenala vysokou shodu. Zahrnovalo 29 pacientů, kteří podstoupili screeningovou kolonoskopii s PEG 3350 v 64 oz Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). „Dobrá příprava“ byla popsána v 97 % případů; pacientem hodnocená tolerance byla dobrá v 86 %. Nespavost byla nejčastějším nežádoucím účinkem. Je třeba poznamenat, že 18 pacientů mělo předchozí zkušenost s očistou střeva 4L PEG – z nich 50 % uvedlo, že PEG 3350 byl lépe tolerován. Kromě těchto údajů mají tito výzkumníci v komunitním centru (Urbana, IL) 3 roky exkluzivní zkušenosti s PEG 3350 jako přípravkem na tlusté střevo; uvádějí neoficiálně lepší toleranci a komplianci pacientů oproti předchozím přípravkům. Zařazení Gatorade® má snížit potenciál elektrolytových poruch.

Kromě nízkého objemu je PEG 3350 (Miralax) pověstný tak, aby byl chutnější a snadno dostupný přes pult; je to také jednoduchý, nekomplikovaný režim. Na základě teorie, že snadnější použití, zlepšená chuť, nižší objem a nižší úrovně vyvolaného nepohodlí by vedly k lepší komplianci pacienta, dokončení přípravy střeva a následnému zlepšení vizualizace během kolonoskopie, se PEG 3350 (Miralax) jeví jako slibný jako "ideální" čistící prostředek. Dosud nebylo provedeno přímé srovnání MiraLAX a Golytely, pokud jde o účinnost a snášenlivost pacienty jako režimy čištění střev pro kolonoskopii.

Kritéria způsobilosti Kritéria zařazení

• Všichni dospělí podstupující screening s průměrným rizikem rakoviny tlustého střeva (ve věku 40–75 let)
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

• Historie zácpy
• Pacienti, kteří používají léky na podporu pohybu střev, jako jsou osmotická, stimulační nebo katarzní laxativa (včetně „čističů tlustého střeva“)
• Cukrovka nebo glukózová intolerance
• Pacienti se závažnou základní poruchou funkce ledvin nebo jater
• Těhotné ženy - těhotenský test provedený u všech menstruujících žen před zákrokem.

Plán léčby Toto je prospektivní, randomizovaná, endoskopicky zaslepená studie, která bude provedena v Temple University Hospital. Všichni dospělí pacienti podstupující ambulantní kolonoskopii budou podrobeni screeningu pro zařazení do studie.

Po dokončení anamnézy a fyzického vyšetření budou pacienti identifikovaní jako vhodní pro studii osloveni ohledně účasti ve studii. Informovaný souhlas PI bude doplněn v ambulanci a pacient bude naplánován na kolonoskopii. Budou také diskutována rizika a přínosy zkoušky. Jakmile je pacient naplánován, lékařský asistent plánující vyšetření otevře neprůhlednou obálku a přidělí pacientovi přípravu na vyšetření. Dá scénář pro Golytely nebo Miralax. Gatorade si musí účastník zakoupit. Podrobnosti o přípravě střev jsou níže:

• Všem pacientům bude doporučeno, aby měli k snídani, obědu a večeři v den před plánovanou kolonoskopií čisté tekutiny.

• Na základě jejich randomizačního přiřazení budou subjekty instruovány buď

  1. Spotřebujte 4 l polyethylenglykolu (Golytely) Or
  2. Spotřebujte 255 g PEG 3350 (Miralax) v 64 oz žlutého Gatorade. Na výběr budou příchutě Lemon-Lime, Lemonade nebo All-Stars Lemon Lime, které jsou všechny primárně žluté.

Účastníci studie budou instruováni, aby po půlnoci v den kolonoskopie neužívali nic ústy. Také jim bude doporučeno, aby se vyhnuli diskuzi o podrobnostech přípravy střeva se svým endoskopistou až do doby po kolonoskopii. Po příjezdu na plánovanou kolonoskopii a před výkonem bude pacientům poskytnut krátký průzkum hodnotící jejich zkušenosti s přípravou střev (podrobnosti naleznete v příloze dokumentu Patient Survey). Také v době zavádění intravenózního katétru (který je vyžadován pro všechny postupy) bude odebráno 5 cm3 krve pro kompletní metabolický panel a odesláno do laboratoře TUH k vyhodnocení poruch elektrolytů.

Všechny procedury budou prováděny v Temple University Hospital Centru pro onemocnění trávicího traktu PI. Bude zaslepený, pokud jde o typ přípravy střeva randomizovaného k pacientovi. Po ukončení výkonu endoskopista zdokumentuje přiměřenost preparátu (24). Kvalita preparátu bude hodnocena pro každou část tlustého střeva podle následující stupnice (viz příloha):

Boston Bowel Prep Scale 0 nepřipravený segment tlustého střeva s neviditelnou sliznicí kvůli pevné stolici, kterou nelze vyčistit

1. vidět část sliznice segmentu tlustého střeva, ale jiné oblasti segmentu tlustého střeva nejsou dobře vidět kvůli zabarvení, zbytkové stolici a/nebo neprůhledné tekutině
2. malé množství zbytkového zabarvení, malé fragmenty stolice a/nebo neprůhledná tekutina, ale sliznice segmentu tlustého střeva je dobře vidět
3. celá sliznice segmentu tlustého střeva je dobře vidět, bez zbytkového zabarvení, malých fragmentů stolice nebo neprůhledné tekutiny

Celkové skóre bude vypočítáno na základě hodnocení v každém segmentu tlustého střeva. Aby bylo možné posoudit validitu a reliabilitu v ratingové škále, bude posuzována jak intra-pozorovatelská, tak inter-pozorovatelská spolehlivost. To bude provedeno pořízením reprezentativních digitálních fotografií s vysokým rozlišením všech segmentů tlustého střeva během fáze vytažení kolonoskopie. Fotografie budou vytištěny a budou zbaveny identifikace. Na konci studie PI slepě ohodnotí každý přípravek pomocí fotografií prezentovaných náhodným způsobem. Druhý zkušený kolonoskopista z Chrámové fakulty také ohodnotí každou přípravu, aby posoudil spolehlivost mezi pozorovateli.

Rizika Rizika této studie zahrnují použití látky pro přípravu střeva na kolonoskopii, která není schválena FDA pro tuto indikaci, stejně jako inherentní riziko kolonoskopie. Přidaná rizika této studie se týkají pouze přípravy. Rizika přípravku zahrnují nedostatečnou očistu tlustého střeva a riziko elektrolytových abnormalit, zejména hypokalemie. Rizika podstoupení kolonoskopie zahrnují krvácení potenciálně vyžadující transfuzi krevních produktů, infekci, perforaci střeva, která může vyžadovat chirurgický zákrok, nežádoucí reakce na anestezii/sedaci a vynechané léze. Tato rizika jsou vzácná a jsou standardní pro jakékoli kolonoskopické vyšetření bez ohledu na účast ve studii.

Přínosy Přínosy poskytované studovaným subjektům by zahrnovaly potenciální včasnou detekci a léčbu kolorektálního karcinomu, prevenci kolorektálního karcinomu odstraněním premaligních polypů a vývoj strategie prevence rakoviny nebo sledování na základě kolonoskopických nálezů. Také 50 % pacientů bude konzumovat přípravek, který bude pravděpodobně mnohem chutnější než standardní přípravek Golytely.

Alternativní léčba Testy prevence rakoviny by měly být nabízeny všem pacientům, kteří splňují kritéria pro screening CRC. Preferovaným testem prevence rakoviny je kolonoskopie. Alternativní testy prevence rakoviny zahrnují flexibilní sigmoidoskopii a počítačovou tomografickou kolonografii. Pacientům, kteří odmítnou kolonoskopii nebo test prevence rakoviny, by měl být nabídnut test na detekci rakoviny. Preferovaným testem pro detekci rakoviny je fekální imunochemické testování. Alternativní testy detekce rakoviny zahrnovaly testování fekálního guajaku Hemoccult Sensa a testování fekální DNA. Žádný screening CRC není alternativou.(1)

Sběr dat a statistika Výpočet velikosti vzorku Primárním cílem studie je porovnat účinnost, snášenlivost a bezpečnost standardního střevního přípravku Golytely s novým přípravkem střev Miralax. Studie je studií non-inferiority: Cílem je dospět k závěru, že skóre kvality přípravy pacientů užívajících Miralax je maximálně o 10 % nižší než u Golytely. Rozdíl v prep skóre mezi Miralax mínus Golytely by tedy měl být větší než -10%. Pokud je tomu tak, Miralax by byl považován za méněcenný než Golytely. Pro výpočet velikosti vzorku jsme provedli jednostranný test založený na binomickém rozdělení se záměrem prokázat, že Miralax je non-inferiorní, pokud je vypočtená jednostranná p-hodnota menší než 0,05. Pokud je skutečný rozdíl mezi Miralaxem a Golytely přesně 0 %, pak by měl test poskytnout p-hodnotu menší než 0,05 s pravděpodobností 0,80. Protože chceme dojít k závěru, že rozdíl mezi respondenty, Miralax mínus Golytely, je větší než -10 %, zvolíme jako nulovou hypotézu H0: skutečný rozdíl v proporcích je menší nebo roven -0,10 a alternativní hypotézu H1: skutečný rozdíl v proporcích je větší než -0,10. Na základě studie Lai a dalších (24), na stupnici 0-9 bude očekávané průměrné skóre přípravy s Golytely 6,2 se standardní odchylkou 1,5.

Níže je výstup z PASS 2008 (Kaysville, UT ) Výkonová analýza testu non-inferiority rozdílu dvou středních číselných výsledků pro non-inferiority test (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Statistika testu: T-test:

Výkon N1/N2 (E) (D) (Alpha) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Definice zprávy Skupina 1 je léčebná skupina. Skupina 2 je referenční nebo standardní skupina. N1 je počet subjektů v první (léčebné) skupině. N2 je počet subjektů ve druhé (referenční) skupině.

|E| je velikost meze ekvivalence. Je to největší rozdíl, který nemá praktický význam.

D je střední rozdíl, při kterém se počítá výkon. D = průměr1 - průměr2. Alfa je pravděpodobnost falešně pozitivního výsledku. Beta je pravděpodobnost falešně negativního výsledku. SD1 a SD2 jsou standardní odchylky skupin 1 a 2, v tomto pořadí. Souhrnná prohlášení Skupinové vzorky o velikosti 78 a 78 dosahují 80% výkonu pro detekci non-inferiority pomocí jednostranného dvouvzorkového t-testu. Rozpětí ekvivalence je -0,600. Předpokládá se, že skutečný rozdíl mezi průměry je 0,000. Hladina významnosti (alfa) testu je 0,05000. Data jsou čerpána z populací se směrodatnými odchylkami 1 500 a 1 500. Statistické analýzy Statistické analýzy budou prováděny pomocí statistického softwaru (SPSS 17.0). Proporce v kontingenčních tabulkách 2x2 budou porovnány testem chí kvadrát. Vyšetřovatelé použijí kappa statistiku k vyhodnocení variability mezi pozorovateli a mezi pozorovateli v kvalitě přípravy střeva. Bude provedena vícerozměrná analýza s vícenásobnou logistickou regresí k posouzení vlivu věku a pohlaví na přípravu střev. Vyšetřovatelé plánují kompletní sledování všech pacientů a použijí analýzu záměru léčit.