Miralax (PEG 3350) vs. Golytely como preparação intestinal para colonoscopia de triagem

Objetivo Determinar se o Miralax é tão eficaz para a limpeza intestinal quanto o Golytely padrão para colonoscopia de triagem. Este estudo foi concebido e desenvolvido para ser um estudo de não inferioridade.

Objetivo principal: Comparar a qualidade do preparo intestinal entre Miralax e Golytely

Objetivos Secundários:

• compare o conforto e a tolerabilidade do paciente com cada um dos 2 regimes de preparação
• avaliar os efeitos da idade, gênero e tolerabilidade na qualidade do preparo intestinal
• para determinar se qualquer uma das preparações está associada a distúrbios eletrolíticos agudos

Antecedentes A colonoscopia é o método padrão para avaliação luminal do cólon. A limpeza intestinal antes da colonoscopia é fundamental para que o endoscopista obtenha uma visualização ideal durante o procedimento e, portanto, desempenha um papel fundamental na segurança, eficácia e precisão diagnóstica do procedimento. A porção de limpeza intestinal do procedimento costuma ser o aspecto mais lamentado da experiência da colonoscopia. Isso geralmente é causado pelo grande volume de líquido necessário para ser consumido, além da má palatabilidade de alguns regimes de limpeza do cólon. Os métodos de limpeza são variáveis ​​e, muitas vezes, as soluções de alto volume consomem tempo, são inconvenientes e desconfortáveis, levando à baixa adesão do paciente. Isso se traduz em diminuição da eficácia do exame de colonoscopia e, muitas vezes, em custos mais elevados devido à necessidade de repetir o exame. Além disso, não se sabe até que ponto o temido desconforto da experiência do preparo intestinal dissuade os pacientes de realizar uma colonoscopia de triagem para câncer de cólon.

Uma preparação intestinal ideal limparia o cólon de forma confiável e rápida, não alteraria a mucosa colônica, resultaria em uma quantidade aceitável de desconforto para o paciente, não causaria mudanças significativas nos eletrólitos e seria barata. Até o momento, nenhum regime intestinal atende a todos esses critérios.

Um dos regimes de preparação intestinal padrão é a solução de lavagem de polietilenoglicol (PEG, Golytely), que envolve o consumo de 4 L de água misturada com um pacote de pó que contém o ingrediente principal (255g de polietilenoglicol 3350) juntamente com eletrólitos (22,74 g de sulfato de sódio anidro, 6,74 g de bicarbonato de sódio, 5,86 g de cloreto de sódio, 2,97 g de cloreto de potássio). Trata-se de uma solução isosmótica, não absorvível, de sabor ligeiramente salgado que induz a uma diarreia que limpa rapidamente o intestino, geralmente em 4 horas. Esta solução foi introduzida pela primeira vez na década de 1980 e é atualmente o regime de limpeza intestinal mais amplamente utilizado (1). Tem segurança e eficácia comprovadas, mas devido ao seu alto volume, muitas vezes é difícil para os pacientes tolerarem (2-7). Estima-se que pelo menos 5-15% dos pacientes não completam o preparo devido ao grande volume e/ou má palatabilidade (8, 9). A literatura também confirma que os pacientes preferem soluções de menor volume para conforto e tolerabilidade (7, 10).

Soluções orais de fosfato de sódio (por ex. Fleets PhosphoSoda®) foram igualmente eficazes e demonstraram ser alternativas de baixo volume mais bem toleradas ao PEG (11). Eles foram aprovados pela FDA para limpeza intestinal e foram usados ​​extensivamente em pacientes selecionados antes da colonoscopia até recentemente. No entanto, em 11 de dezembro de 2008, o FDA emitiu uma declaração concluindo que o uso de preparações orais de fosfato de sódio representa um risco de eventos adversos graves, notadamente nefropatia aguda por fosfato - um tipo de lesão renal aguda - em pacientes selecionados (pacientes com mais de 55 anos de idade , doença renal de base, em uso de diuréticos, inibidores da enzima conversora de angiotensina [ECA], AINEs ou bloqueadores dos receptores de angiotensina [ARBs] etc) (12-14). Como resultado, a FDA exigiu que os fabricantes de preparações intestinais orais de fosfato de sódio adicionassem uma advertência em caixa aos rótulos desses produtos. Posteriormente, esses fabricantes retiraram voluntariamente seus produtos da venda no varejo. Existem mais de 20 estudos randomizados controlados na literatura em busca do preparo intestinal "ideal" (11). Com a retirada do mercado das preparações orais de fosfato de sódio, continua a busca por um regime de limpeza intestinal melhor tolerado.

Miralax (PEG 3350), pó de polietileno glicol sozinho sem eletrólitos é aprovado pela FDA para constipação. É misturado em 8-12 onças de qualquer bebida e pode ser usado diariamente. Por não ter sabor (sem eletrólitos), tem sido usado como limpador intestinal para colonoscopia. Geralmente, 255 g de Miralax são combinados com 64 onças de Gatorade para limpeza intestinal antes da colonoscopia. Embora não seja aprovado pela FDA para esta indicação, tem sido amplamente utilizado e é uma alternativa aceita ao Golytely em vários centros de endoscopia em todo o país.

A segurança e a eficácia do PEG 3350 foram documentadas em vários estudos em crianças submetidas à colonoscopia (15, 16). Um recente estudo de viabilidade de braço único descrito em uma carta ao editor no American Journal of Gastroenterology 2008 concluiu que o uso de Miralax (PEG 3350) como preparação colonoscópica é tolerável e seguro em adultos (17). Além disso, o estudo relatou alta conformidade. Incluiu 29 pacientes submetidos a colonoscopia de triagem com PEG 3350 em 64 onças de Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). Uma "boa preparação" foi descrita em 97% dos casos; a tolerância avaliada pelo paciente foi boa em 86%. A insônia foi o efeito adverso mais comum. Digno de nota, 18 pacientes tiveram experiências anteriores de limpeza intestinal com PEG 4L - destes, 50% relataram que o PEG 3350 foi melhor tolerado. Além desses dados, esses investigadores em um centro comunitário (Urbana, IL) têm uma experiência exclusiva de 3 anos com PEG 3350 como preparação de cólon; eles relatam uma melhor tolerância e adesão do paciente em relação às preparações anteriores. A inclusão de Gatorade® é para reduzir o potencial de distúrbios eletrolíticos.

Além de seu baixo volume, o PEG 3350 (Miralax) é conhecido por ser mais palatável e facilmente acessível no balcão; é também um regime simples e descomplicado. Com base na teoria de que maior facilidade de uso, sabor aprimorado, menor volume e níveis mais baixos de desconforto induzido resultariam em melhor adesão do paciente, conclusão do preparo intestinal e subsequente melhoria na visualização durante a colonoscopia, o PEG 3350 (Miralax) parece ser promissor como um agente de limpeza "ideal". Até o momento, não houve comparação direta entre MiraLAX e Golytely em termos de eficácia e tolerabilidade do paciente como regimes de limpeza intestinal para colonoscopia.

Critérios de elegibilidade Critérios de inclusão

• Todos os adultos submetidos a triagem de câncer de cólon de risco médio (idade entre 40 e 75 anos)
• Capaz de fornecer consentimento informado

Critério de exclusão

• Uma história de constipação
• Pacientes que usam medicamentos para ajudar na evacuação, como laxantes osmóticos, estimulantes ou catárticos (incluindo "limpadores de cólon")
• Diabetes ou intolerância à glicose
• Pacientes com insuficiência renal ou hepática subjacente grave
• Mulheres grávidas - teste de gravidez realizado em todas as mulheres menstruadas antes do procedimento.

Plano de tratamento Este é um estudo prospectivo, randomizado e cego para o endoscopista que será realizado no Temple University Hospital. Todos os pacientes adultos submetidos a colonoscopia ambulatorial serão selecionados para inclusão no estudo.

Após a conclusão de uma história e exame físico, os pacientes identificados como apropriados para o estudo serão abordados sobre a participação no estudo. O consentimento informado do PI será preenchido no consultório ambulatorial e o paciente será agendado para colonoscopia. Os riscos e benefícios do exame também serão discutidos. Uma vez agendado o paciente, o médico assistente que agendou o exame abrirá um envelope opaco e atribuirá ao paciente o preparo do exame. Ela dará um roteiro para Golytely ou Miralax. Gatorade deve ser adquirido pelo participante. Os detalhes da preparação intestinal estão abaixo:

• Todos os pacientes serão aconselhados a ingerir líquidos claros no café da manhã, almoço e jantar no dia anterior à colonoscopia planejada.

• Com base em sua atribuição de randomização, os indivíduos serão instruídos a

  1. Consumir 4 L de polietilenoglicol (Golytely) Ou
  2. Consuma 255 g de PEG 3350 (Miralax) em 64 onças de Gatorade amarelo. As opções serão os sabores Lemon-Lime, Lemonade ou All-Stars Lemon Lime, que são todos principalmente amarelos.

Os participantes do estudo serão instruídos a não ingerir nada por via oral após a meia-noite do dia da colonoscopia. Eles também serão aconselhados a evitar discutir os detalhes de sua preparação intestinal com seu endoscopista até depois da colonoscopia. Ao chegar à consulta de colonoscopia agendada e antes do procedimento, os pacientes receberão uma breve pesquisa avaliando sua experiência de preparação intestinal (consulte o documento do apêndice Pesquisa com o paciente para obter detalhes). Também no momento da inserção de um cateter intravenoso (que é necessário para todos os procedimentos), 5 cc de sangue serão coletados para um painel metabólico completo e enviados ao laboratório do TUH para avaliação de distúrbios eletrolíticos.

Todos os procedimentos serão realizados no Centro de Doenças Digestivas do Temple University Hospital pelo PI. Ele será cego para o tipo de preparo intestinal randomizado para o paciente. Após a conclusão do procedimento, o endoscopista documentará a adequação do preparo (24). A qualidade da preparação será avaliada para cada porção do cólon de acordo com a seguinte escala (ver apêndice):

Boston Bowel Prep Scale 0 segmento de cólon não preparado com mucosa não observada devido a fezes sólidas que não podem ser eliminadas

1. porção da mucosa do segmento do cólon observada, mas outras áreas do segmento do cólon não são bem visualizadas devido à coloração, fezes residuais e/ou líquido opaco
2. pequena quantidade de coloração residual, pequenos fragmentos de fezes e/ou líquido opaco, mas a mucosa do segmento do cólon é bem visualizada
3. toda a mucosa do segmento do cólon bem vista, sem coloração residual, pequenos fragmentos de fezes ou líquido opaco

Uma pontuação de soma será calculada com base na classificação em cada segmento do cólon. A fim de avaliar a validade e a confiabilidade na escala de avaliação, tanto a confiabilidade intraobservador quanto a confiabilidade interobservador serão avaliadas. Isso será feito tirando fotografias digitais representativas de alta resolução de todos os segmentos colônicos durante a fase de retirada da colonoscopia. As fotografias serão impressas e desidentificadas. No final do estudo, o PI avaliará cegamente cada preparação usando fotografias apresentadas de forma aleatória. Um segundo colonoscopista experiente do corpo docente do Temple também avaliará cada preparação para avaliar a confiabilidade entre observadores.

Riscos Os riscos deste estudo incluem o uso de um agente de preparo intestinal para colonoscopia não aprovado pela FDA para esta indicação, bem como o risco inerente da colonoscopia. Os riscos adicionais deste estudo estão relacionados apenas à preparação. Os riscos da preparação incluem falha na limpeza adequada do cólon e o risco de anormalidades eletrolíticas, particularmente hipocalemia. Os riscos de se submeter à colonoscopia incluem sangramento potencialmente exigindo transfusão de hemoderivados, infecção, perfuração intestinal possivelmente exigindo intervenção cirúrgica, reação adversa à anestesia/sedação e lesões perdidas. Esses riscos são raros e são padrão para qualquer exame colonoscópico, independentemente da participação no estudo.

Benefícios Os benefícios concedidos aos participantes do estudo incluiriam potencial detecção precoce e tratamento do câncer colorretal, prevenção do câncer colorretal pela remoção de pólipos pré-malignos e desenvolvimento de uma estratégia de prevenção ou vigilância do câncer com base nos achados colonoscópicos. Além disso, 50% dos pacientes consumirão uma preparação que provavelmente será muito mais saborosa do que a preparação padrão, Golytely.

Tratamentos alternativos Os testes de prevenção do câncer devem ser oferecidos a todos os pacientes que preencham os critérios para triagem de CCR. O teste preferido de prevenção do câncer é a colonoscopia. Testes alternativos de prevenção do câncer incluem sigmoidoscopia flexível e colonografia por tomografia computadorizada. Os pacientes que recusam a colonoscopia ou um teste de prevenção do câncer devem receber um teste de detecção do câncer. O teste de detecção de câncer preferido é o teste imunoquímico fecal. Testes alternativos de detecção de câncer incluíram testes baseados em guaiaco fecal Hemoccult Sensa e testes de DNA fecal. Nenhuma triagem de CRC é uma alternativa.(1)

Coleta de Dados e Estatística Cálculo do Tamanho da Amostra O objetivo principal do estudo é comparar a eficácia, tolerabilidade e segurança da preparação intestinal padrão Golytely com um novo agente de preparação intestinal Miralax. O estudo é um estudo de não inferioridade: o objetivo é concluir que os escores de qualidade de preparação daqueles que recebem Miralax são no máximo 10% menores do que Golytely. Assim, a diferença nas pontuações de preparação entre Miralax menos Golytely deve ser superior a - 10%. Se for esse o caso, o Miralax seria considerado não inferior ao Golytely. Para calcular o tamanho da amostra, realizamos um teste unilateral baseado na distribuição binomial com a intenção de demonstrar que o Miralax é não inferior se o valor-p unilateral calculado for menor que 0,05. Se a verdadeira diferença entre o Miralax e o Golytely for exatamente 0%, o teste deve fornecer um valor-p inferior a 0,05 com uma probabilidade de 0,80. Como queremos concluir que a diferença nos respondentes, Miralax menos Golytely, é maior que - 10%, escolhemos como hipótese nula H0: a verdadeira diferença nas proporções é menor ou igual a - 0,10 e a hipótese alternativa H1: a a verdadeira diferença nas proporções é maior que - 0,10. Com base no estudo de Lai e outros (24), em uma escala de 0 a 9, a pontuação média esperada com Golytely será 6,2 com um desvio padrão de 1,5.

Abaixo está a saída do PASS 2008 (Kaysville, UT) Análise de poder de um teste de não inferioridade dos resultados numéricos da diferença de duas médias para o teste de não inferioridade (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Estatística de teste: Teste T:

Potência N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Definições de relatório Grupo 1 é o grupo de tratamento. O Grupo 2 é o grupo de referência ou padrão. N1 é o número de indivíduos no primeiro grupo (tratamento). N2 é o número de sujeitos no segundo grupo (referência).

|E| é a magnitude da margem de equivalência. É a maior diferença que não tem significado prático.

D é a diferença média na qual a potência é calculada. D = Média1 - Média2. Alfa é a probabilidade de um resultado falso-positivo. Beta é a probabilidade de um resultado falso-negativo. SD1 e SD2 são os desvios padrão dos grupos 1 e 2, respectivamente. Declarações resumidas Tamanhos de amostra de grupo de 78 e 78 atingem 80% de poder para detectar não inferioridade usando um teste t unilateral de duas amostras. A margem de equivalência é de -0,600. A verdadeira diferença entre as médias é assumida como 0,000. O nível de significância (alfa) do teste é 0,05000. Os dados são extraídos de populações com desvios padrão de 1,500 e 1,500. Análises estatísticas As análises estatísticas serão realizadas por meio de software estatístico (SPSS 17.0). As proporções em tabelas de contingência 2 x2 serão comparadas pelo teste qui-quadrado. Os investigadores usarão uma estatística kappa para avaliar a variabilidade interobservador e intraobservador na qualidade do preparo intestinal. A análise multivariada será realizada com regressão logística múltipla para avaliar o impacto da idade e do gênero no preparo intestinal. Os investigadores planejam ter um acompanhamento completo de todos os pacientes e usarão uma análise de intenção de tratar.