Miralax (PEG 3350) vs. Golytely som tarmforberedelse til screening af koloskopi

Formål At afgøre, om Miralax er lige så effektiv til tarmrensning som standard Golytely til screening af koloskopi. Denne undersøgelse er designet og drevet til at være en ikke-mindreværdsundersøgelse.

Primært mål: At sammenligne kvaliteten af ​​tarmforberedelse mellem Miralax og Golytely

Sekundære mål:

• sammenligne patientkomfort og tolerabilitet med hver af de 2 forberedelsesregimer
• evaluere virkningerne af alder, køn og tolerabilitet på afføringskvaliteten
• for at afgøre, om et af præparaterne er forbundet med akutte elektrolytforstyrrelser

Baggrund Koloskopi er standardmetoden til luminal evaluering af tyktarmen. Tarmrensning før koloskopi er afgørende for, at endoskopisten opnår optimal visualisering under proceduren og spiller derfor en integreret rolle i procedurens sikkerhed, effektivitet og diagnostiske nøjagtighed. Tarmrensningsdelen af ​​proceduren er ofte det mest beklagede aspekt af koloskopioplevelsen. Dette er ofte drevet af den store mængde væske, der kræves for at blive indtaget, ud over den dårlige smag af nogle kolonrensningsregimer. Rensemetoder er variable, og ofte er højvolumenopløsninger tidskrævende, ubelejlige og ubehagelige, hvilket fører til dårlig patientcompliance. Dette udmønter sig i nedsat effektivitet af koloskopiundersøgelsen og ofte højere omkostninger på grund af behovet for gentagen undersøgelse. Derudover er det uvist, hvor meget det frygtede ubehag ved afføringsoplevelsen afskrækker patienter fra at forfølge en screeningkoloskopi for tyktarmskræft.

En ideel tarmpræparation ville pålideligt rense tyktarmen på en hurtig måde, ville ikke ændre tyktarmens slimhinde, resultere i en acceptabel mængde ubehag hos patienten, ville ikke forårsage signifikante skift i elektrolytter og ville være billig. Til dato opfylder intet tarmregime alle disse kriterier.

En af standard kure for tarmforberedelse er polyethylenglycol (PEG, Golytely) skylleopløsning, som indebærer indtagelse af 4 L vand blandet med en pulverpakke, der indeholder hovedingrediensen (255 g polyethylenglycol 3350) sammen med elektrolytter (22,74 g vandfrit natriumsulfat, 6,74 g natriumbicarbonat, 5,86 g natriumchlorid, 2,97 g kaliumchlorid). Dette er en ikke-absorberbar, iso-osmotisk opløsning, som har en mildt salt smag, der fremkalder en diarré, der hurtigt renser tarmen, normalt inden for 4 timer. Denne løsning blev først introduceret i 1980'erne og er i øjeblikket den mest udbredte tarmudrensning (1). Det har bevist sikkerhed og effektivitet, men på grund af dets høje volumen er det ofte svært for patienter at tolerere (2-7). Det er blevet estimeret, at mindst 5-15 % af patienterne ikke fuldfører præparatet på grund af det store volumen og/eller dårlig smag (8, 9). Litteraturen bekræfter også, at patienter foretrækker opløsninger med mindre volumen for komfort og tolerabilitet (7, 10).

Orale natriumphosphatopløsninger (f. Fleets PhosphoSoda®) var lige så effektive og viste sig at være bedre tolererede lavvolumenalternativer til PEG (11). De var FDA-godkendt til tarmrensning og blev brugt flittigt i udvalgte patienter før koloskopi indtil for nylig. Men den 11. december 2008 udsendte FDA en erklæring, der konkluderede, at brugen af ​​orale natriumphosphatpræparater udgør en risiko for alvorlige bivirkninger, især akut fosfatnefropati - en type akut nyreskade - hos udvalgte patienter (patienter over 55 år) , baseline nyresygdom, på diuretika, angiotensin-konverterende enzym [ACE]-hæmmere, NSAID'er eller angiotensin-receptorblokkere [ARB'er] osv.) (12-14). Som følge heraf har FDA krævet, at producenter af orale natriumphosphat-tarmpræparater tilføjer en indrammet advarsel til deres etiketter af disse produkter. Efterfølgende har disse producenter frivilligt fjernet deres produkter fra detailsalget. Der har været over 20 randomiserede kontrollerede forsøg i litteraturen, der søger efter det "ideelle" tarmpræparat (11). Med fjernelse af orale natriumphosphatpræparater fra markedet fortsætter søgen efter en bedre tolereret tarmrensningskur.

Miralax (PEG 3350), polyethylenglycolpulver alene uden elektrolytter er FDA godkendt til forstoppelse. Det er blandet i 8-12 ounce af enhver drik og kan bruges dagligt. Fordi det mangler smag (ingen elektrolytter), er det blevet brugt som tarmrens til koloskopi. Generelt kombineres 255 g Miralax med 64 oz Gatorade til tarmrensning før koloskopi. Selvom den ikke er godkendt af FDA til denne indikation, er den blevet meget brugt og er et accepteret alternativ til Golytely i adskillige endoskopicentre over hele landet.

PEG 3350's sikkerhed og effekt er blevet dokumenteret i adskillige undersøgelser af børn, der gennemgår koloskopi (15, 16). En nylig enkeltarms gennemførlighedsundersøgelse beskrevet i et brev til redaktøren i American Journal of Gastroenterology 2008 viste, at brugen af ​​Miralax (PEG 3350) som koloskopisk præparat var acceptabel og sikker hos voksne (17). Desuden rapporterede undersøgelsen om høj compliance. Det omfattede 29 patienter, som gennemgik screening koloskopi med PEG 3350 i 64 oz Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). En "god forberedelse" blev beskrevet i 97% af tilfældene; patientbedømte tolerance var god hos 86 %. Søvnløshed var den mest almindelige bivirkning. Det er værd at bemærke, at 18 patienter havde tidligere erfaringer med 4L PEG tarmrensning - af disse rapporterede 50 % at PEG 3350 var bedre tolereret. Ud over disse data har disse efterforskere på et samfundscenter (Urbana, IL) 3 års eksklusiv erfaring med PEG 3350 som deres kolonforberedelse; de rapporterer anekdotisk bedre patienttolerance og compliance i forhold til tidligere forberedelser. Inkluderingen af ​​Gatorade® er at reducere risikoen for elektrolytforstyrrelser.

Ud over dens lave volumen er PEG 3350 (Miralax) kendt for at være mere velsmagende og let tilgængelig i håndkøb; det er også en enkel, ukompliceret kur. Baseret på teorien om, at større brugervenlighed, forbedret smag, lavere volumen og lavere niveauer af induceret ubehag ville resultere i bedre patientcompliance, færdiggørelse af tarmforberedelsen og efterfølgende forbedring af visualisering under koloskopi, ser PEG 3350 (Miralax) ud til at være lovende som et "ideelt" rensemiddel. Til dato har der ikke været nogen direkte sammenligning af MiraLAX og Golytely med hensyn til effektivitet og patienttolerabilitet som tarmrensningsregimer til koloskopi.

Kvalifikationskriterier Inklusionskriterier

• Alle voksne, der gennemgår gennemsnitlig risiko for tyktarmskræftscreening (aldre 40-75 år)
• Kan give informeret samtykke

Eksklusionskriterier

• En historie med forstoppelse
• Patienter, der bruger medicin til at hjælpe med afføring, såsom osmotiske, stimulerende eller katartiske afføringsmidler (inklusive "kolonrensere")
• Diabetes eller glucoseintolerans
• Patienter med alvorlig underliggende nyre- eller leverinsufficiens
• Gravide kvinder - graviditetstest udført på alle menstruerende kvinder før proceduren.

Behandlingsplan Dette er en prospektiv, randomiseret, endoskopist-blindet undersøgelse, der vil blive udført på Temple University Hospital. Alle voksne patienter, der gennemgår ambulant koloskopi, vil blive screenet for optagelse i undersøgelsen.

Efter afslutning af en anamnese og fysisk, vil patienter identificeret som passende for undersøgelsen blive kontaktet angående undersøgelsesdeltagelse. Informeret samtykke fra PI vil blive udfyldt på ambulatoriet, og patienten vil blive planlagt til koloskopi. Risici og fordele ved eksamen vil også blive diskuteret. Når patienten er planlagt, vil lægeassistenten, der planlægger undersøgelsen, åbne en uigennemsigtig konvolut og tildele patienten deres eksamensforberedelse. Hun vil give et manuskript til Golytely eller Miralax. Gatorade skal købes af deltageren. Detaljerne for tarmforberedelsen er nedenfor:

• Alle patienter vil blive rådet til at have klare væsker til morgenmad, frokost og aftensmad dagen før deres planlagte koloskopi.

• Baseret på deres randomiseringsopgave vil forsøgspersoner blive instrueret til enten

  1. Forbrug 4 L polyethylenglycol (Golytely) Or
  2. Forbrug 255 g PEG 3350 (Miralax) i 64 oz gul Gatorade. Valgene vil være Lemon-Lime, Lemonade eller All-Stars Lemon Lime smag, som alle primært er gule.

Undersøgelsesdeltagere vil blive instrueret i ikke at tage noget gennem munden efter midnat på dagen for deres koloskopi. De vil også blive rådgivet om at undgå at diskutere detaljerne i deres tarmforberedelse med deres endoskopist før efter deres koloskopi. Ved ankomst til deres planlagte koloskopiaftale og forud for deres procedure, vil patienterne blive udleveret en kort undersøgelse, der vurderer deres erfaringer med tarmforberedelse (se venligst bilagsdokument Patientundersøgelse for detaljer). Også på tidspunktet for indsættelse af et intravenøst ​​kateter (som er påkrævet til alle procedurer) vil 5 cc blod blive udtaget til et komplet metabolisk panel og sendt til TUH-laboratoriet for at evaluere for elektrolytforstyrrelser.

Alle procedurer vil blive udført på Temple University Hospital Digestive Disease Center af PI. Han vil blive blindet for den type tarmpræparat, der er randomiseret til patienten. Efter afslutning af proceduren vil endoskopisten dokumentere tilstrækkeligheden af ​​præparatet (24). Præparatkvaliteten vil blive vurderet for hver del af tyktarmen i henhold til følgende skala (se appendiks):

Boston Bowel Prep Scale 0 uforberedt tyktarmssegment med slimhinde ikke set på grund af fast afføring, der ikke kan ryddes

1. del af slimhinden i tyktarmssegmentet set, men andre områder af tyktarmssegmentet ses ikke godt på grund af farvning, resterende afføring og/eller uigennemsigtig væske
2. mindre mængde resterende farvning, små fragmenter af afføring og/eller uigennemsigtig væske, men slimhinden i tyktarmssegmentet ses godt
3. hele slimhinden i tyktarmssegmentet ses godt, uden resterende farvning, små fragmenter af afføring eller uigennemsigtig væske

En sumscore vil blive beregnet baseret på vurderingen i hvert tyktarmssegment. For at vurdere validitet og reliabilitet i ratingskalaen vil både intra-observatør- og inter-observatør-reliabilitet blive vurderet. Dette vil blive gjort ved at tage repræsentative højopløselige digitale fotografier af alle tyktarmssegmenter under tilbagetrækningsfasen af ​​koloskopien. Fotografierne vil blive printet og afidentificeret. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil PI blindt bedømme hver forberedelse ved hjælp af fotografier præsenteret på en tilfældig måde. En anden erfaren koloskopist fra Temple-fakultetet vil også bedømme hver forberedelse for at vurdere inter-observatørens pålidelighed.

Risici Risiciene ved denne undersøgelse omfatter brugen af ​​et koloskopi-tarmforberedende middel, der ikke er godkendt af FDA til denne indikation, samt den iboende risiko ved koloskopi. De ekstra risici ved denne undersøgelse er kun relateret til præparatet. Risici ved præparatet omfatter manglende rensning af tyktarmen tilstrækkeligt og risikoen for elektrolytabnormiteter, især hypokaliæmi. Risikoen ved at gennemgå koloskopi omfatter blødning, der potentielt kræver transfusion af blodprodukter, infektion, tarmperforation, der muligvis kræver kirurgisk indgreb, uønskede reaktioner på bedøvelse/sedation og oversete læsioner. Disse risici er sjældne og er standard for enhver koloskopisk undersøgelse uanset undersøgelsesdeltagelse.

Fordele. Fordelene for forsøgspersoner vil omfatte potentiel tidlig påvisning og behandling af kolorektal cancer, forebyggelse af kolorektal cancer ved fjernelse af præ-maligne polypper og udvikling af en kræftforebyggelses- eller overvågningsstrategi baseret på koloskopiske fund. Desuden vil 50 % af patienterne indtage et præparat, der sandsynligvis vil være langt mere velsmagende end standardpræparatet, Golytely.

Alternative behandlinger Kræftforebyggende test bør tilbydes alle patienter, der opfylder kriterierne for CRC-screening. Den foretrukne kræftforebyggende test er koloskopi. Alternative kræftforebyggende tests omfatter fleksibel sigmoidoskopi og computertomografi kolografi. Patienter, der afslår koloskopi eller en kræftforebyggende test, bør tilbydes en kræftdetektionstest. Den foretrukne kræftpåvisningstest er fækal immunkemisk test. Alternative cancerdetektionstests omfattede Hemoccult Sensa fækal guaiac-baseret test og fækal DNA-test. Ingen CRC-screening er et alternativ.(1)

Dataindsamling og statistik Beregning af prøvestørrelse Det primære formål med undersøgelsen er at sammenligne effektiviteten, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​standardtarmpræparatet Golytely med et nyt tarmpræparatmiddel Miralax. Undersøgelsen er et non-inferiority-studie: Målet er at konkludere, at præp-kvalitetsresultaterne for dem, der modtager Miralax, højst er 10 % lavere end for Golytely. Derfor bør forskellen i præp-score mellem Miralax minus Golytely være større end -10%. Hvis dette er tilfældet, ville Miralax blive betragtet som ikke-underlegen i forhold til Golytely. For at beregne stikprøvestørrelsen udførte vi en ensidig test baseret på den binomiale fordeling med den hensigt at demonstrere, at Miralax er ikke-inferiør, hvis den beregnede ensidede p-værdi er mindre end 0,05. Hvis den sande forskel mellem Miralax og Golytely er præcis 0%, så burde testen give en p-værdi mindre end 0,05 med en sandsynlighed på 0,80. Da vi ønsker at konkludere, at forskellen i respondere, Miralax minus Golytely, er større end - 10 %, vælger vi som nulhypotesen H0: den sande forskel i proportioner er mindre end eller lig med - 0,10 og den alternative hypotese H1: sand forskel i proportioner er større end -0,10. Baseret på undersøgelsen af ​​Lai og andre (24), på en 0-9 skala vil den forventede gennemsnitlige præp-score med Golytely være 6,2 med en standardafvigelse på 1,5.

Nedenfor er output fra PASS 2008 (Kaysville, UT) Power Analysis of a Non-Inferiority Test of the Difference of Two Means Numeriske resultater for Non-Inferiority Test (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Teststatistik: T-Test:

Effekt N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Rapportdefinitioner Gruppe 1 er behandlingsgruppen. Gruppe 2 er reference- eller standardgruppen. N1 er antallet af forsøgspersoner i den første (behandlings)gruppe. N2 er antallet af forsøgspersoner i den anden (reference) gruppe.

|E| er størrelsen af ​​ækvivalensmarginen. Det er den største forskel, der ikke er af praktisk betydning.

D er den gennemsnitlige forskel, hvormed effekten beregnes. D = Middel1 - Middel2. Alfa er sandsynligheden for et falsk-positivt resultat. Beta er sandsynligheden for et falsk-negativt resultat. SD1 og SD2 er standardafvigelserne for henholdsvis gruppe 1 og 2. Sammenfattende udsagn Gruppeprøvestørrelser på 78 og 78 opnår 80 % kraft til at detektere non-inferioritet ved hjælp af en ensidet, to-sample t-test. Ækvivalensmarginen er -0,600. Den sande forskel mellem middelværdierne antages at være 0,000. Signifikansniveauet (alfa) for testen er 0,05000. Dataene er hentet fra populationer med standardafvigelser på 1.500 og 1.500. Statistiske analyser Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af statistisk software (SPSS 17.0). Proportionerne i 2 x 2 kontingenstabeller vil blive sammenlignet med chi-kvadrat-testen. Efterforskerne vil bruge en kappa-statistik til at evaluere for inter-observatør og intra-observatør variabilitet i tarmpræparationskvaliteten. Multivariat analyse vil blive udført med multipel logistisk regression for at vurdere virkningen af ​​alder og køn på tarmforberedelse. Efterforskerne planlægger at have fuldstændig opfølgning af alle patienter og vil bruge en intention om at behandle analyse.