Miralax (PEG 3350) по сравнению с Golytely в качестве препарата для подготовки кишечника к скрининговой колоноскопии

Цель Определить, является ли Миралакс столь же эффективным для очищения кишечника, как и стандарт Голители для скрининговой колоноскопии. Это исследование разработано и приведено в действие, чтобы быть исследованием не меньшей эффективности.

Основная цель: сравнить качество подготовки кишечника между Miralax и Golytely.

Второстепенные цели:

• сравните комфорт пациента и переносимость каждого из 2 режимов подготовки
• оценить влияние возраста, пола и переносимости на качество подготовки кишечника
• определить, связан ли какой-либо препарат с острыми электролитными нарушениями

Общие сведения Колоноскопия является стандартным методом оценки просвета толстой кишки. Очищение кишечника перед колоноскопией имеет решающее значение для получения эндоскопистом оптимальной визуализации во время процедуры и, следовательно, играет неотъемлемую роль в обеспечении безопасности, эффективности и диагностической точности процедуры. Часть процедуры, связанная с очищением кишечника, часто является наиболее оплакиваемым аспектом колоноскопии. Это часто связано с большим объемом жидкости, которую необходимо потреблять, в дополнение к плохой вкусовой привлекательности некоторых схем очищения толстой кишки. Методы очистки различны, и часто растворы большого объема требуют много времени, неудобны и неудобны, что приводит к плохому соблюдению пациентом режима лечения. Это приводит к снижению эффективности колоноскопии и часто к более высоким затратам из-за необходимости повторного обследования. Кроме того, неизвестно, в какой степени дискомфорт, вызываемый опасениями при подготовке кишечника, отговаривает пациентов от проведения скрининговой колоноскопии на предмет рака толстой кишки.

Идеальная подготовка кишечника должна надежно и быстро очищать толстую кишку, не изменять слизистую оболочку толстой кишки, вызывать приемлемый дискомфорт пациента, не вызывать значительных сдвигов электролитов и быть недорогой. На сегодняшний день ни один режим работы кишечника не отвечает всем этим критериям.

Одной из стандартных схем подготовки кишечника является промывание раствором полиэтиленгликоля (PEG, Golytely), которое предполагает употребление 4 л воды, смешанной с пакетиком порошка, который содержит основной ингредиент (255 г полиэтиленгликоля 3350) вместе с электролитами (22,74 г безводного сульфата натрия, 6,74 г бикарбоната натрия, 5,86 г хлорида натрия, 2,97 г хлорида калия). Это невсасывающийся изоосмотический раствор со слегка соленым вкусом, вызывающий диарею, которая быстро очищает кишечник, обычно в течение 4 часов. Этот раствор был впервые представлен в 1980-х годах и в настоящее время является наиболее широко используемой схемой очищения кишечника (1). Он доказал свою безопасность и эффективность, но из-за большого объема пациенты часто плохо его переносят (2-7). Было подсчитано, что по крайней мере 5-15% пациентов не заканчивают приготовление препарата из-за большого объема и/или плохой вкусовой привлекательности (8, 9). Литература также подтверждает, что пациенты предпочитают растворы меньшего объема из-за комфорта и переносимости (7, 10).

Пероральные растворы фосфата натрия (например, Fleets PhosphoSoda®) были одинаково эффективны и лучше переносились в малых объемах, чем ПЭГ (11). Они были одобрены FDA для очищения кишечника и до недавнего времени широко использовались у некоторых пациентов перед колоноскопией. Однако 11 декабря 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило заявление, в котором делается вывод о том, что использование пероральных препаратов фосфата натрия сопряжено с риском серьезных побочных эффектов, особенно острой фосфатной нефропатии — типа острого повреждения почек — у некоторых пациентов (пациенты старше 55 лет). , исходное заболевание почек, прием диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [АПФ], НПВП или блокаторов рецепторов ангиотензина [БРА] и т. д.) (12–14). В результате Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) потребовало, чтобы производители пероральных препаратов для кишечника с фосфатом натрия добавляли предупреждение в штучной рамке к своим этикеткам этих продуктов. Впоследствии эти производители добровольно сняли свою продукцию с розничной продажи. В литературе было более 20 рандомизированных контролируемых испытаний, посвященных поиску «идеальной» подготовки кишечника (11). С изъятием с рынка пероральных препаратов фосфата натрия поиск более переносимого режима очищения кишечника продолжается.

Miralax (PEG 3350), порошок полиэтиленгликоля без электролитов, одобрен FDA для лечения запоров. Он смешивается с 8-12 унциями любого напитка и может использоваться ежедневно. Поскольку у него отсутствует вкус (нет электролитов), его использовали в качестве очищающего средства для кишечника при колоноскопии. Как правило, 255 г Miralax комбинируют с 64 унциями Gatorade для очищения кишечника перед колоноскопией. Хотя он не одобрен FDA для этого показания, он широко используется и является приемлемой альтернативой Golytely в многочисленных центрах эндоскопии по всей стране.

Безопасность и эффективность ПЭГ 3350 были подтверждены многочисленными исследованиями детей, перенесших колоноскопию (15, 16). Недавнее технико-экономическое обоснование одной группы, описанное в письме редактору Американского журнала гастроэнтерологии за 2008 г., показало, что использование Миралакса (ПЭГ 3350) в качестве препарата для колоноскопии является переносимым и безопасным для взрослых (17). Более того, в исследовании сообщалось о высоком соблюдении режима лечения. В него вошли 29 пациентов, которым была проведена скрининговая колоноскопия с ПЭГ 3350 в 64 унциях Gatorade® (The Gatorade Company, Чикаго, Иллинойс). «Хорошая подготовка» была описана в 97% случаев; Переносимость пациентов оценивалась как хорошая в 86%. Бессонница была наиболее частым побочным эффектом. Следует отметить, что у 18 пациентов ранее был опыт очищения кишечника 4 л ПЭГ, из них 50% сообщили, что ПЭГ 3350 лучше переносился. Помимо этих данных, эти исследователи в общественном центре (Урбана, Иллинойс) имеют 3-летний эксклюзивный опыт использования ПЭГ 3350 в качестве препарата для толстой кишки; они сообщают об анекдотически лучшей переносимости и соблюдении пациентами режима по сравнению с предшествующими препаратами. Включение Gatorade® направлено на снижение вероятности нарушения электролитного баланса.

В дополнение к своему небольшому объему ПЭГ 3350 (Миралакс) считается более приятным на вкус и легко доступным без рецепта; это также простой, несложный режим. Основываясь на теории о том, что большая простота использования, улучшенный вкус, меньший объем и меньший уровень вызываемого дискомфорта приведут к лучшему соблюдению пациентом режима лечения, завершению подготовки кишечника и последующему улучшению визуализации во время колоноскопии, ПЭГ 3350 (Миралакс) кажется многообещающим. как «идеальное» очищающее средство. На сегодняшний день прямого сравнения MiraLAX и Golytely с точки зрения эффективности и переносимости пациентами в качестве режимов очистки кишечника для колоноскопии не проводилось.

Критерии приемлемости Критерии включения

• Все взрослые, проходящие скрининг рака толстой кишки со средним риском (в возрасте 40-75 лет)
• Возможность дать информированное согласие

Критерий исключения

• История запоров
• Пациенты, которые используют лекарства для облегчения дефекации, такие как осмотические, стимулирующие или слабительные средства (включая «очистители толстой кишки»)
• Диабет или непереносимость глюкозы
• Пациенты с тяжелой сопутствующей почечной или печеночной недостаточностью
• Беременные женщины - перед процедурой всем женщинам с менструацией проводится тест на беременность.

План лечения Это проспективное рандомизированное слепое эндоскопическое исследование, которое будет проводиться в университетской больнице Темпл. Все взрослые пациенты, проходящие амбулаторную колоноскопию, будут обследованы для включения в исследование.

После завершения сбора анамнеза и физического состояния пациентам, признанным подходящими для участия в исследовании, будет предложено принять участие в исследовании. Информированное согласие ИП будет заполнено в амбулаторном кабинете, и пациенту будет назначена колоноскопия. Также будут обсуждаться риски и преимущества экзамена. После того, как пациент назначен, фельдшер, назначающий обследование, открывает непрозрачный конверт и назначает пациенту подготовку к экзамену. Она даст сценарий для Golytely или Miralax. Gatorade должен быть куплен участником. Детали подготовки кишечника приведены ниже:

• Всем пациентам будет рекомендовано употреблять прозрачные жидкости на завтрак, обед и ужин за день до запланированной колоноскопии.

• В зависимости от рандомизированного назначения субъекты будут проинструктированы либо

  1. Употребить 4 л полиэтиленгликоля (голытели) или
  2. Потребляйте 255 г ПЭГ 3350 (Миралакс) в 64 унциях желтого Gatorade. На выбор будут вкусы Lemon-Lime, Lemonade или All-Stars Lemon Lime, которые преимущественно желтого цвета.

Участникам исследования будет рекомендовано ничего не принимать внутрь после полуночи в день проведения колоноскопии. Им также будет рекомендовано избегать обсуждения деталей подготовки кишечника со своим эндоскопистом до проведения колоноскопии. По прибытии на запланированное назначение колоноскопии и перед процедурой пациентам будет предоставлен краткий опрос, оценивающий их опыт подготовки кишечника (подробности см. в приложении «Опрос пациента»). Также во время введения внутривенного катетера (который необходим для всех процедур) будет взято 5 мл крови для полной метаболической панели и отправлено в лабораторию TUH для оценки нарушений электролитного баланса.

Все процедуры будут выполняться PI в Центре болезней пищеварительного тракта Университетской больницы Темпл. Он будет ослеплен типом подготовки кишечника, рандомизированным для пациента. По завершении процедуры эндоскопист документирует адекватность подготовки (24). Качество подготовки будет оцениваться для каждой части толстой кишки по следующей шкале (см. приложение):

Бостонская шкала подготовки кишечника 0: неподготовленный сегмент толстой кишки со слизистой оболочкой, не видимой из-за твердого стула, который невозможно очистить

1. часть слизистой оболочки сегмента толстой кишки видна, но другие участки сегмента толстой кишки видны плохо из-за окрашивания, остаточного стула и/или непрозрачной жидкости
2. небольшое количество остаточного окрашивания, небольшие фрагменты стула и/или непрозрачная жидкость, но хорошо видна слизистая оболочка сегмента толстой кишки
3. хорошо просматривается вся слизистая оболочка сегмента толстой кишки, без остаточной окраски, небольших фрагментов стула или непрозрачной жидкости

Суммарный балл будет рассчитываться на основе рейтинга в каждом сегменте толстой кишки. Для оценки валидности и надежности рейтинговой шкалы будет оцениваться надежность как внутри наблюдателя, так и между наблюдателями. Это будет сделано путем получения репрезентативных цифровых фотографий высокого разрешения всех сегментов толстой кишки на этапе отмены колоноскопии. Фотографии будут распечатаны и обезличены. В конце исследования PI будет слепо оценивать каждую подготовку, используя фотографии, представленные в случайном порядке. Второй опытный колоноскопист из факультета Темпл также будет оценивать каждую подготовку, чтобы оценить надежность между наблюдателями.

Риски Риски этого исследования включают использование агента для подготовки кишечника к колоноскопии, который не одобрен FDA для этого показания, а также неотъемлемый риск колоноскопии. Дополнительные риски этого исследования связаны только с подготовкой. Риски, связанные с препаратом, включают неспособность адекватно очистить толстую кишку и риск нарушений электролитного баланса, особенно гипокалиемии. Риски прохождения колоноскопии включают кровотечение, потенциально требующее переливания продуктов крови, инфекцию, перфорацию кишечника, которая может потребовать хирургического вмешательства, неблагоприятную реакцию на анестезию/седацию и пропущенные поражения. Эти риски редки и являются стандартными для любого колоноскопического исследования, независимо от участия в исследовании.

Преимущества Преимущества, предоставляемые субъектам исследования, включают потенциальное раннее выявление и лечение колоректального рака, профилактику колоректального рака путем удаления предраковых полипов и разработку стратегии профилактики рака или наблюдения на основе результатов колоноскопии. Кроме того, 50% пациентов будут потреблять препарат, который, вероятно, будет гораздо более приятным на вкус, чем стандартный препарат Голитель.

Альтернативные методы лечения Тесты на профилактику рака следует предлагать всем пациентам, отвечающим критериям скрининга на КРР. Предпочтительным тестом для профилактики рака является колоноскопия. Альтернативные тесты на профилактику рака включают гибкую сигмоидоскопию и компьютерную томографию-колонографию. Пациентам, которые отказываются от колоноскопии или теста на профилактику рака, следует предложить тест на выявление рака. Предпочтительным тестом для выявления рака является иммунохимическое исследование кала. Альтернативные тесты на выявление рака включали тестирование фекальной гваяковой кислоты Hemoccult Sensa и тестирование фекальной ДНК. Скрининг CRC не является альтернативой. (1)

Сбор данных и статистические данные. Расчет размера выборки. Основной целью исследования является сравнение эффективности, переносимости и безопасности стандартного препарата для кишечника Golytely с новым агентом для подготовки кишечника Miralax. Исследование не является неполноценным: цель состоит в том, чтобы сделать вывод о том, что показатели качества подготовки у тех, кто получает Миралакс, не более чем на 10% ниже, чем у Голители. Таким образом, разница в баллах по подготовке между Миралаксом и Голители должна быть больше -10%. Если это так, Miralax будет считаться не уступающим Golytely. Чтобы рассчитать размер выборки, мы провели односторонний тест, основанный на биномиальном распределении, с целью продемонстрировать, что Miralax не уступает, если рассчитанное одностороннее значение p меньше 0,05. Если истинная разница между Miralax и Golytely составляет ровно 0%, то тест должен давать p-значение меньше 0,05 с вероятностью 0,80. Поскольку мы хотим сделать вывод, что разница в ответчиках Миралакс минус Голители больше -10%, выбираем в качестве нулевой гипотезы Н0: истинная разница в пропорциях меньше или равна -0,10 и альтернативную гипотезу Н1: истинная разница в пропорциях больше - 0,10. Согласно исследованию Lai и др. (24), по шкале от 0 до 9 ожидаемый средний балл по подготовке к Golytely составит 6,2 при стандартном отклонении 1,5.

Ниже приведены результаты PASS 2008 (Кейсвилл, Юта) Анализ мощности теста не меньшей эффективности разницы двух средних числовых результатов для теста не меньшей эффективности (H0: D <= -|E|; H1: D > -| Е|)

Статистика теста: Т-тест:

Мощность N1/N2 (E) (D) (Альфа) Бета (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Определения отчета Группа 1 — это экспериментальная группа. Группа 2 является эталонной или стандартной группой. N1 – количество испытуемых в первой (лечебной) группе. N2 – количество испытуемых во второй (контрольной) группе.

|Е| является величиной предела эквивалентности. Это самая большая разница, не имеющая практического значения.

D — средняя разница, при которой рассчитывается мощность. D = Среднее1 - Среднее2. Альфа — это вероятность ложноположительного результата. Бета – это вероятность ложноотрицательного результата. SD1 и SD2 — стандартные отклонения групп 1 и 2 соответственно. Резюме Утверждения Размер групповой выборки 78 и 78 достигает мощности 80% для выявления не меньшей эффективности с использованием одностороннего t-критерия для двух выборок. Маржа эквивалентности составляет -0,600. Истинная разница между средними принимается равной 0,000. Уровень значимости (альфа) теста составляет 0,05000. Данные взяты из популяций со стандартными отклонениями 1,500 и 1,500. Статистический анализ Статистический анализ будет проводиться с использованием статистического программного обеспечения (SPSS 17.0). Пропорции в таблицах непредвиденных обстоятельств 2 x 2 будут сравниваться с помощью критерия хи-квадрат. Исследователи будут использовать статистику Каппа для оценки изменчивости качества подготовки кишечника между наблюдателями и внутри наблюдателя. Будет проведен многофакторный анализ с множественной логистической регрессией для оценки влияния возраста и пола на подготовку кишечника. Исследователи планируют провести полное наблюдение за всеми пациентами и будут использовать анализ намерения лечить.