Miralax (PEG 3350) kontra Golytely jako przygotowanie jelita do kolonoskopii przesiewowej

Cel Ustalenie, czy Miralax jest tak samo skuteczny w oczyszczaniu jelit jak standardowy Golytely do przesiewowej kolonoskopii. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane i zrealizowane jako badanie równoważności.

Główny cel: Porównanie jakości przygotowania jelita między preparatami Miralax i Golytely

Cele drugorzędne:

• porównaj komfort pacjenta i tolerancję każdego z 2 schematów przygotowania
• ocenić wpływ wieku, płci i tolerancji na jakość przygotowania jelita
• w celu ustalenia, czy którykolwiek z preparatów jest związany z ostrymi zaburzeniami elektrolitowymi

Wprowadzenie Kolonoskopia jest standardową metodą oceny światła okrężnicy. Oczyszczanie jelit przed kolonoskopią ma kluczowe znaczenie dla uzyskania przez endoskopistę optymalnej wizualizacji podczas zabiegu i dlatego odgrywa integralną rolę w bezpieczeństwie, skuteczności i dokładności diagnostycznej zabiegu. Część zabiegu polegająca na oczyszczeniu jelit jest często najbardziej ubolewanym aspektem kolonoskopii. Jest to często spowodowane dużą objętością płynów wymaganych do spożycia, a także złym smakiem niektórych schematów oczyszczania okrężnicy. Metody oczyszczania są różne, a często roztwory o dużej objętości są czasochłonne, niewygodne i niewygodne, co prowadzi do słabej współpracy pacjentów. Przekłada się to na mniejszą skuteczność badania kolonoskopii i często wyższe koszty związane z koniecznością powtórnego badania. Ponadto nie wiadomo, w jakim stopniu obawiający się dyskomfort związany z przygotowaniem jelita odstrasza pacjentów od wykonania przesiewowej kolonoskopii w kierunku raka okrężnicy.

Idealny preparat jelitowy niezawodnie oczyściłby okrężnicę w szybki sposób, nie zmieniłby błony śluzowej okrężnicy, powodowałby akceptowalny dyskomfort pacjenta, nie powodowałby znaczących zmian w elektrolitach i byłby niedrogi. Jak dotąd żaden schemat wypróżniania nie spełnia wszystkich tych kryteriów.

Jednym ze standardowych schematów przygotowania jelita jest roztwór do płukania jelita z glikolem polietylenowym (PEG, Golytely), który polega na spożyciu 4 l wody zmieszanej z saszetką proszku zawierającą główny składnik (255 g glikolu polietylenowego 3350) wraz z elektrolitami (22,74 g bezwodnego siarczanu sodu, 6,74 g wodorowęglanu sodu, 5,86 g chlorku sodu, 2,97 g chlorku potasu). Jest to niewchłanialny, izoosmotyczny roztwór o lekko słonym smaku, który wywołuje biegunkę, która szybko oczyszcza jelita, zwykle w ciągu 4 godzin. To rozwiązanie zostało po raz pierwszy wprowadzone w latach 80-tych i jest obecnie najczęściej stosowanym schematem oczyszczania jelit (1). Udowodniono bezpieczeństwo i skuteczność, ale ze względu na dużą objętość jest często trudny do tolerowania przez pacjentów (2-7). Szacuje się, że co najmniej 5-15% pacjentów nie uzupełnia preparatu ze względu na dużą objętość i/lub złą smakowitość (8, 9). Literatura potwierdza również, że pacjenci preferują roztwory o mniejszej objętości ze względu na wygodę i tolerancję (7, 10).

Doustne roztwory fosforanu sodu (np. Fleets PhosphoSoda®) były równie skuteczne i okazały się lepiej tolerowanymi alternatywami dla PEG o małej objętości (11). Zostały zatwierdzone przez FDA do oczyszczania jelit i do niedawna były szeroko stosowane u wybranych pacjentów przed kolonoskopią. Jednak 11 grudnia 2008 r. FDA wydała oświadczenie, w którym stwierdziła, że ​​stosowanie doustnych preparatów fosforanu sodu stwarza ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza ostrej nefropatii fosforanowej – rodzaju ostrego uszkodzenia nerek – u wybranych pacjentów (pacjenci w wieku powyżej 55 lat) , wyjściowa choroba nerek, leki moczopędne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę [ACE], NLPZ lub blokery receptora angiotensyny [ARB] itp.) (12-14). W rezultacie FDA zażądała, aby producenci doustnych preparatów jelitowych z fosforanem sodu dodali ostrzeżenie w pudełku do etykiet tych produktów. Następnie producenci ci dobrowolnie wycofali swoje produkty ze sprzedaży detalicznej. W literaturze opisano ponad 20 badań z randomizacją, w których szukano „idealnego” przygotowania jelita (11). Wraz z wycofaniem z rynku doustnych preparatów fosforanu sodu trwają poszukiwania lepiej tolerowanego schematu oczyszczania jelit.

Miralax (PEG 3350), sam proszek glikolu polietylenowego bez elektrolitów, jest zatwierdzony przez FDA na zaparcia. Jest mieszany z 8-12 uncjami dowolnego napoju i może być używany codziennie. Ponieważ nie ma smaku (brak elektrolitów), był używany jako środek do czyszczenia jelit podczas kolonoskopii. Ogólnie rzecz biorąc, 255 g Miralax łączy się z 64 uncjami Gatorade w celu oczyszczenia jelit przed kolonoskopią. Chociaż nie został zatwierdzony przez FDA do tego wskazania, był szeroko stosowany i jest akceptowaną alternatywą dla Golytely w wielu ośrodkach endoskopii w całym kraju.

Bezpieczeństwo i skuteczność PEG 3350 zostało udokumentowane w wielu badaniach na dzieciach poddawanych kolonoskopii (15, 16). Niedawne studium wykonalności pojedynczego ramienia opisane w liście do wydawcy w American Journal of Gastroenterology 2008 wykazało, że stosowanie Miralax (PEG 3350) jako preparatu do kolonoskopii jest tolerowane i bezpieczne u dorosłych (17). Ponadto badanie wykazało wysoką zgodność. Objęło ono 29 pacjentów, którzy przeszli przesiewową kolonoskopię z użyciem PEG 3350 w 64 uncjach Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). „Dobre przygotowanie” opisano w 97% przypadków; tolerancja oceniana przez pacjentów była dobra u 86%. Najczęstszym działaniem niepożądanym była bezsenność. Warto zauważyć, że 18 pacjentów miało wcześniejsze doświadczenia z oczyszczaniem jelita 4L PEG – spośród nich 50% zgłosiło, że PEG 3350 był lepiej tolerowany. Oprócz tych danych, ci badacze z centrum społecznościowego (Urbana, IL) mają wyłączne 3-letnie doświadczenie z PEG 3350 jako preparatem okrężnicy; zgłaszają anegdotycznie lepszą tolerancję i przestrzeganie zaleceń przez pacjentów w porównaniu z wcześniejszymi preparatami. Włączenie Gatorade® ma na celu zmniejszenie możliwości wystąpienia zaburzeń elektrolitowych.

Oprócz małej objętości PEG 3350 (Miralax) jest uważany za smaczniejszy i łatwo dostępny bez recepty; jest to również prosty, nieskomplikowany schemat. Opierając się na teorii, że większa łatwość użycia, lepszy smak, mniejsza objętość i niższy poziom wywoływanego dyskomfortu skutkowałyby lepszą podatnością pacjenta, zakończeniem przygotowania jelita i późniejszą poprawą wizualizacji podczas kolonoskopii, PEG 3350 (Miralax) wydaje się być obiecujący jako „idealny” środek czyszczący. Do tej pory nie przeprowadzono bezpośredniego porównania MiraLAX i Golytely pod względem skuteczności i tolerancji przez pacjentów jako schematów oczyszczania jelita do kolonoskopii.

Kryteria kwalifikowalności Kryteria włączenia

• Wszyscy dorośli poddawani badaniu przesiewowemu w kierunku raka okrężnicy o średnim ryzyku (w wieku 40-75 lat)
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia

• Historia zaparć
• Pacjenci stosujący leki ułatwiające wypróżnianie, takie jak środki osmotyczne, pobudzające lub przeczyszczające (w tym „środki oczyszczające okrężnicę”)
• Cukrzyca lub nietolerancja glukozy
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
• Kobiety w ciąży - test ciążowy wykonywany u wszystkich kobiet miesiączkujących przed zabiegiem.

Plan leczenia Jest to prospektywne, randomizowane, zaślepione endoskopowo badanie, które zostanie przeprowadzone w Temple University Hospital. Wszyscy dorośli pacjenci poddawani ambulatoryjnej kolonoskopii zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem włączenia do badania.

Po zakończeniu wywiadu i badania fizykalnego, pacjenci zidentyfikowani jako kwalifikujący się do badania zostaną poproszeni o udział w badaniu. Świadoma zgoda PI zostanie wypełniona w gabinecie ambulatoryjnym, a pacjent zostanie skierowany na kolonoskopię. Omówione zostaną również zagrożenia i korzyści wynikające z egzaminu. Po zaplanowaniu pacjenta, asystent medyczny planujący badanie otworzy nieprzezroczystą kopertę i przydzieli pacjentowi przygotowanie do badania. Da scenariusz do Golytely lub Miralax. Gatorade musi zostać zakupione przez uczestnika. Szczegóły przygotowania jelita znajdują się poniżej:

• Wszystkim pacjentom zaleca się spożywanie klarownych płynów na śniadanie, obiad i kolację w dniu poprzedzającym planowaną kolonoskopię.

• W oparciu o ich przydział losowy, badani zostaną poinstruowani, aby wykonać jedno z nich

  1. Spożyć 4 l glikolu polietylenowego (Golytely) Or
  2. Spożyj 255 g PEG 3350 (Miralax) w 64 uncji żółtego Gatorade. Do wyboru będą smaki Lemon-Lime, Lemonade lub All-Stars Lemon Lime, które są głównie żółte.

Uczestnicy badania zostaną poinstruowani, aby nic nie przyjmować doustnie po północy w dniu kolonoskopii. Zostaną również poinformowani, aby unikali omawiania szczegółów przygotowania jelita z endoskopistą do czasu zakończenia kolonoskopii. Po przybyciu na zaplanowaną wizytę w kolonoskopii i przed zabiegiem pacjenci otrzymają krótką ankietę oceniającą ich doświadczenie w przygotowaniu jelita (szczegółowe informacje znajdują się w Ankiecie pacjenta w załączniku). Również w momencie wprowadzenia cewnika dożylnego (który jest wymagany do wszystkich zabiegów) zostanie pobrane 5 cm3 krwi do pełnego panelu metabolicznego i wysłane do laboratorium TUH w celu oceny zaburzeń elektrolitowych.

Wszystkie procedury będą wykonywane w Centrum Chorób Pokarmowych Temple University Hospital przez PI. Zostanie on zaślepiony na rodzaj przygotowania jelita przydzielonego losowo pacjentowi. Po zakończeniu zabiegu endoskopista udokumentuje adekwatność preparatu (24). Jakość preparatu zostanie oceniona dla każdej części jelita grubego według następującej skali (patrz załącznik):

Boston Bowel Prep Scale 0 nieprzygotowany odcinek okrężnicy z niewidoczną błoną śluzową z powodu stałego stolca, którego nie można usunąć

1. część błony śluzowej odcinka okrężnicy widoczna, ale inne obszary odcinka okrężnicy nie są dobrze widoczne z powodu barwienia, pozostałości stolca i/lub nieprzezroczystego płynu
2. niewielka ilość resztkowego zabarwienia, małe fragmenty stolca i/lub nieprzejrzysty płyn, ale błona śluzowa odcinka okrężnicy jest dobrze widoczna
3. cała błona śluzowa odcinka okrężnicy dobrze widoczna, bez resztek barwienia, małych fragmentów stolca lub mętnego płynu

Suma punktów zostanie obliczona na podstawie oceny w każdym odcinku okrężnicy. W celu oceny trafności i rzetelności w skali ocen oceniana będzie zarówno rzetelność wewnątrz-obserwacyjna, jak i międzyobserwacyjna. Zostanie to wykonane poprzez wykonanie reprezentatywnych zdjęć cyfrowych o wysokiej rozdzielczości wszystkich segmentów okrężnicy podczas fazy wycofywania kolonoskopii. Fotografie zostaną wydrukowane i zanonimizowane. Pod koniec badania PI oceni na ślepo każdy preparat, używając zdjęć przedstawionych w losowy sposób. Drugi doświadczony kolonoskopista z wydziału Świątyni również oceni każdy preparat, aby ocenić wiarygodność między obserwatorami.

Zagrożenia Ryzyko związane z tym badaniem obejmuje użycie środka do przygotowania jelita do kolonoskopii, który nie jest zatwierdzony przez FDA dla tego wskazania, jak również nieodłączne ryzyko kolonoskopii. Dodatkowe ryzyko związane z tym badaniem jest związane tylko z przygotowaniem. Zagrożenia związane z preparatem obejmują brak odpowiedniego oczyszczenia okrężnicy oraz ryzyko zaburzeń elektrolitowych, zwłaszcza hipokaliemii. Ryzyko poddania się kolonoskopii obejmuje krwawienie potencjalnie wymagające transfuzji produktów krwiopochodnych, infekcję, perforację jelita, która może wymagać interwencji chirurgicznej, niepożądaną reakcję na znieczulenie/sedację oraz przeoczone zmiany. Zagrożenia te są rzadkie i są standardowe dla każdego badania kolonoskopowego, niezależnie od udziału w badaniu.

Korzyści Korzyści płynące z badań obejmowałyby potencjalne wczesne wykrywanie i leczenie raka jelita grubego, zapobieganie rakowi jelita grubego poprzez usuwanie polipów przednowotworowych oraz opracowanie strategii profilaktyki lub nadzoru nad rakiem w oparciu o wyniki kolonoskopii. Ponadto 50% pacjentów spożywa preparat, który prawdopodobnie będzie znacznie smaczniejszy niż standardowy preparat Golytely.

Alternatywne metody leczenia Badania profilaktyki raka powinny być oferowane wszystkim pacjentom spełniającym kryteria badań przesiewowych CRC. Preferowanym badaniem profilaktycznym jest kolonoskopia. Alternatywne testy profilaktyki raka obejmują elastyczną sigmoidoskopię i kolonografię tomografii komputerowej. Pacjentom, którzy odmówią kolonoskopii lub badania profilaktycznego, należy zaproponować badanie wykrywające raka. Preferowanym testem wykrywającym raka jest test immunochemiczny kału. Alternatywne testy wykrywające raka obejmowały testy na bazie kału gwajakowego Hemoccult Sensa i testy DNA w kale. Żadne badanie przesiewowe CRC nie stanowi alternatywy.(1)

Zbieranie danych i statystyki Obliczanie wielkości próby Głównym celem badania jest porównanie skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa standardowego preparatu Golytely z nowym preparatem Miralax. Badanie jest badaniem równoważności: celem jest wyciągnięcie wniosku, że wyniki jakości prep osób otrzymujących Miralax są co najwyżej o 10% niższe niż w przypadku Golytely. Tak więc różnica w wynikach prep między Miralax minus Golytely powinna być większa niż -10%. W takim przypadku Miralax byłby uważany za nie gorszy od Golytely. Aby obliczyć wielkość próby, przeprowadziliśmy jednostronny test oparty na rozkładzie dwumianowym w celu wykazania, że ​​Miralax nie jest gorszy, jeśli obliczona jednostronna wartość p jest mniejsza niż 0,05. Jeśli prawdziwa różnica między Miralax i Golytely wynosi dokładnie 0%, wówczas test powinien dać wartość p mniejszą niż 0,05 z prawdopodobieństwem 0,80. Ponieważ chcemy stwierdzić, że różnica w odpowiedziach, Miralax minus Golytely, jest większa niż -10%, jako hipotezę zerową wybieramy H0: rzeczywista różnica w proporcjach jest mniejsza lub równa -0,10 oraz hipotezę alternatywną H1: rzeczywista różnica proporcji jest większa niż - 0,10. Na podstawie badania przeprowadzonego przez Lai i innych (24), w skali 0-9 oczekiwany średni wynik przygotowania z Golytely wyniesie 6,2 przy odchyleniu standardowym 1,5.

Poniżej znajduje się wynik analizy mocy PASS 2008 (Kaysville, UT) testu równoważności różnicy dwóch średnich wyników numerycznych dla testu równoważności (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Statystyka testowa: Test T:

Moc N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Raport Definicje Grupa 1 to grupa leczona. Grupa 2 to grupa referencyjna lub standardowa. N1 to liczba osobników w pierwszej (leczonej) grupie. N2 to liczba osób w drugiej (referencyjnej) grupie.

|E| jest wielkością marginesu równoważności. Jest to największa różnica, która nie ma praktycznego znaczenia.

D to średnia różnica, przy której obliczana jest moc. D = Średnia 1 - Średnia 2. Alfa to prawdopodobieństwo wyniku fałszywie dodatniego. Beta to prawdopodobieństwo wyniku fałszywie ujemnego. SD1 i SD2 to odchylenia standardowe odpowiednio grup 1 i 2. Stwierdzenia podsumowujące Próbki grupowe o wielkości 78 i 78 osiągają 80% mocy wykrywania równoważności przy użyciu jednostronnego testu t dla dwóch próbek. Margines równoważności wynosi -0,600. Zakłada się, że prawdziwa różnica między średnimi wynosi 0,000. Poziom istotności (alfa) testu wynosi 0,05000. Dane pochodzą z populacji o odchyleniu standardowym 1500 i 1500. Analizy statystyczne Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania statystycznego (SPSS 17.0). Proporcje w tablicach kontyngencji 2x2 zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat. Badacze wykorzystają statystykę kappa do oceny zmienności między obserwatorami i między obserwatorami w jakości przygotowania jelita. Analiza wieloczynnikowa zostanie przeprowadzona z wykorzystaniem wielokrotnej regresji logistycznej w celu oceny wpływu wieku i płci na przygotowanie jelita. Badacze planują pełną obserwację wszystkich pacjentów i wykorzystają analizę intencji leczenia.