Miralax (PEG 3350) vs. Golytely som tarmförberedelse för screeningkoloskopi

Mål Att avgöra om Miralax är lika effektivt för tarmrengöring som standard Golytely för screeningkoloskopi. Denna studie är designad och driven för att vara en icke-underlägsenhetsstudie.

Primärt mål: Att jämföra kvaliteten på tarmförberedelser mellan Miralax och Golytely

Sekundära mål:

• jämför patientkomfort och tolerabilitet med var och en av de två förberedelseregimerna
• utvärdera effekterna av ålder, kön och tolerabilitet på tarmförberedande kvalitet
• för att avgöra om någon av preparaten är förknippad med akuta elektrolytstörningar

Bakgrund Koloskopi är standardmetoden för luminal utvärdering av tjocktarmen. Tarmrengöring före koloskopi är avgörande för att endoskopisten ska få optimal visualisering under proceduren och spelar därför en integrerad roll för procedurens säkerhet, effektivitet och diagnostiska noggrannhet. Den tarmrengörande delen av proceduren är ofta den mest beklagade aspekten av koloskopiupplevelsen. Detta drivs ofta av den stora volym vätska som krävs för att konsumeras, förutom den dåliga smakligheten hos vissa kolonrengöringsregimer. Rengöringsmetoder är varierande, och ofta är lösningar med stora volymer tidskrävande, obekväma och obekväma, vilket leder till dålig patientföljsamhet. Detta leder till minskad effektivitet av koloskopiundersökningen och ofta högre kostnader på grund av behovet av upprepad undersökning. Dessutom är det okänt hur mycket det befarade obehaget av tarmförberedelserna avskräcker patienter från att göra en screeningkoloskopi för tjocktarmscancer.

En idealisk tarmpreparation skulle på ett tillförlitligt sätt rengöra tjocktarmen på ett snabbt sätt, skulle inte förändra tjocktarmens slemhinna, resultera i en acceptabel mängd obehag för patienten, skulle inte orsaka signifikanta förändringar i elektrolyter och skulle vara billigt. Hittills uppfyller ingen tarmkur alla dessa kriterier.

En av de vanliga tarmförberedelserna är polyetylenglykol (PEG, Golytely) sköljlösning som innebär att man konsumerar 4 L vatten blandat med ett pulverpaket som innehåller huvudingrediensen (255 g polyetylenglykol 3350) tillsammans med elektrolyter (22,74 g vattenfritt natriumsulfat, 6,74 g natriumbikarbonat, 5,86 g natriumklorid, 2,97 g kaliumklorid). Detta är en icke-absorberbar, iso-osmotisk lösning som har en milt salt smak som framkallar en diarré som snabbt renar tarmen, vanligtvis inom 4 timmar. Denna lösning introducerades först på 1980-talet och är för närvarande den mest använda tarmrengöringsregimen (1). Det har bevisad säkerhet och effekt men på grund av dess höga volym är det ofta svårt för patienter att tolerera (2-7). Det har uppskattats att minst 5-15 % av patienterna inte fullföljer preparatet på grund av den stora volymen och/eller dålig smaklighet (8, 9). Litteraturen bekräftar också att patienter föredrar lösningar med lägre volym för komfort och tolerabilitet (7, 10).

Orala natriumfosfatlösningar (t.ex. Fleets PhosphoSoda®) var lika effektiva och visade sig vara bättre tolererade lågvolymalternativ till PEG (11). De var FDA-godkända för tarmrengöring och användes i stor utsträckning hos utvalda patienter före koloskopi tills nyligen. Men den 11 december 2008 utfärdade FDA ett uttalande som drog slutsatsen att användningen av orala natriumfosfatpreparat utgör en risk för allvarliga biverkningar, särskilt akut fosfatnefropati - en typ av akut njurskada - hos utvalda patienter (patienter över 55 år) njursjukdom vid baslinjen, på diuretika, angiotensinomvandlande enzym [ACE]-hämmare, NSAID eller angiotensinreceptorblockerare [ARB] etc) (12-14). Som ett resultat har FDA krävt att tillverkare av orala natriumfosfat-tarmpreparat lägger till en varning i ruta på sina etiketter för dessa produkter. Därefter har dessa tillverkare frivilligt tagit bort sina produkter från detaljhandeln. Det har gjorts över 20 randomiserade kontrollerade studier i litteraturen för att leta efter den "ideala" tarmpreparationen (11). Med borttagandet av orala natriumfosfatpreparat från marknaden fortsätter sökandet efter en bättre tolererad tarmrengöringskur.

Miralax (PEG 3350), enbart polyetylenglykolpulver utan elektrolyter är FDA-godkänt för förstoppning. Det blandas i 8-12 uns av vilken dryck som helst och kan användas dagligen. Eftersom det saknar smak (inga elektrolyter) har det använts som en tarmrengöring för koloskopi. I allmänhet kombineras 255 g Miralax med 64 oz Gatorade för tarmrengöring före koloskopi. Även om det inte är godkänt av FDA för denna indikation, har det använts flitigt och är ett accepterat alternativ till Golytely i många endoskopicenter över hela landet.

PEG 3350:s säkerhet och effekt har dokumenterats i flera studier på barn som genomgår koloskopi (15, 16). En nyligen genomförd enarmsstudie som beskrivs i ett brev till redaktören i American Journal of Gastroenterology 2008 fann att användningen av Miralax (PEG 3350) som koloskopiskt preparat var tolerabel och säker hos vuxna (17). Dessutom rapporterade studien hög efterlevnad. Det inkluderade 29 patienter som genomgick screeningkoloskopi med PEG 3350 i 64 oz Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL). En "bra förberedelse" beskrevs i 97% av fallen; Patientbedömd tolerans var god hos 86 %. Sömnlöshet var den vanligaste biverkningen. Notera att 18 patienter hade tidigare erfarenheter av 4L PEG tarmrengöring - av dessa rapporterade 50% att PEG 3350 tolererades bättre. Utöver dessa data har dessa utredare vid ett samhällscenter (Urbana, IL) en 3 års exklusiv erfarenhet av PEG 3350 som sin kolonförberedelse; de rapporterar anekdotiskt bättre patienttolerans och följsamhet jämfört med tidigare förberedelser. Införandet av Gatorade® är att minska risken för elektrolytstörningar.

Förutom sin låga volym är PEG 3350 (Miralax) känd för att vara mer välsmakande och lättillgänglig över disk; det är också en enkel, okomplicerad regim. Baserat på teorin att större användarvänlighet, förbättrad smak, lägre volym och lägre nivåer av inducerat obehag skulle resultera i bättre patientföljsamhet, komplettering av tarmförberedelsen och efterföljande förbättring av visualiseringen under koloskopi, verkar PEG 3350 (Miralax) vara lovande som ett "idealiskt" rengöringsmedel. Hittills har det inte gjorts någon direkt jämförelse mellan MiraLAX och Golytely när det gäller effektivitet och patienttolerabilitet som tarmrengöringsregimer för koloskopi.

Behörighetskriterier Inklusionskriterier

• Alla vuxna som genomgår screening för tjocktarmscancer med genomsnittlig risk (åldrar 40-75 år)
• Kan ge informerat samtycke

Exklusions kriterier

• En historia av förstoppning
• Patienter som använder mediciner för att hjälpa till med tarmrörelser, såsom osmotiska, stimulerande eller katartiska laxermedel (inklusive "kolonrengöringsmedel")
• Diabetes eller glukosintolerans
• Patienter med gravt underliggande nedsatt njur- eller leverfunktion
• Gravida kvinnor - graviditetstest utfört på alla menstruerande kvinnor före ingreppet.

Behandlingsplan Detta är en prospektiv, randomiserad, endoskopist-blind studie som kommer att utföras på Temple University Hospital. Alla vuxna patienter som genomgår poliklinisk koloskopi kommer att screenas för att delta i studien.

Efter att ha slutfört en historia och fysiskt, kommer patienter som identifierats som lämpliga för studien att kontaktas angående studiedeltagande. Informerat samtycke från PI kommer att slutföras på polikliniken och patienten kommer att schemaläggas för koloskopi. Riskerna och fördelarna med tentamen kommer också att diskuteras. När patienten är schemalagd öppnar den medicinska assistenten som schemalägger undersökningen ett ogenomskinligt kuvert och tilldelar patienten deras undersökningsförberedelser. Hon kommer att ge ett manus till Golytely eller Miralax. Gatorade måste köpas av deltagaren. Detaljerna för tarmförberedelsen är nedan:

• Alla patienter kommer att rekommenderas att ha klara vätskor till frukost, lunch och middag dagen före den planerade koloskopi.

• Baserat på deras randomiseringsuppgift kommer försökspersonerna att instrueras att antingen

  1. Konsumera 4 L polyetylenglykol (Golytely) Or
  2. Konsumera 255 g PEG 3350 (Miralax) i 64 oz gul Gatorade. Valen kommer att vara smakerna Lemon-Lime, Lemonade eller All-Stars Lemon Lime, som alla i första hand är gula.

Studiedeltagare kommer att instrueras att inte ta något genom munnen efter midnatt på dagen för deras koloskopi. De kommer också att rådas att undvika att diskutera detaljerna i deras tarmförberedelser med sin endoskopläkare förrän efter koloskopin. Vid ankomsten till den schemalagda koloskopitiden och före ingreppet kommer patienterna att få en kort undersökning som utvärderar deras erfarenhet av tarmförberedelse (vänligen se bilaga till patientundersökningen för detaljer). Vid tidpunkten för införande av en intravenös kateter (vilket krävs för alla procedurer) kommer 5 cc blod att tas ut för en komplett metabolisk panel och skickas till TUH-laboratoriet för att utvärdera elektrolytstörningar.

Alla procedurer kommer att utföras på Temple University Hospital Digestive Disease Center av PI. Han kommer att bli blind för den typ av tarmpreparat som randomiserats till patienten. Efter avslutad procedure kommer endoskopisten att dokumentera preparatets lämplighet (24). Beredningskvaliteten kommer att bedömas för varje del av tjocktarmen enligt följande skala (se bilaga):

Boston Bowel Prep Scale 0 oförberedd kolonsegment med slemhinna som inte syns på grund av fast avföring som inte kan rensas

1. del av slemhinnan i tjocktarmssegmentet ses, men andra områden i tjocktarmssegmentet ses inte väl på grund av färgning, kvarvarande avföring och/eller ogenomskinlig vätska
2. mindre mängd kvarvarande färgning, små fragment av avföring och/eller ogenomskinlig vätska, men slemhinnan i tjocktarmssegmentet ses väl
3. hela slemhinnan i tjocktarmssegmentet ses väl, utan kvarvarande färgning, små fragment av avföring eller ogenomskinlig vätska

En summapoäng kommer att beräknas baserat på betyget i varje kolonsegment. För att bedöma validitet och reliabilitet i betygsskalan kommer både intra-observatörs- och inter-observatörsreliabilitet att bedömas. Detta kommer att göras genom att ta representativa högupplösta digitala fotografier av alla tjocktarmssegment under tillbakadragningsfasen av koloskopin. Fotografierna kommer att skrivas ut och avidentifieras. I slutet av studien kommer PI att blint betygsätta varje förberedelse med hjälp av fotografier som presenteras på ett slumpmässigt sätt. En andra erfaren koloskopist från tempelfakulteten kommer också att betygsätta varje förberedelse för att bedöma tillförlitligheten mellan observatörerna.

Risker Riskerna med denna studie inkluderar användningen av ett tarmförberedande medel för koloskopi som inte är godkänt av FDA för denna indikation samt den inneboende risken för koloskopi. De extra riskerna med denna studie är endast relaterade till preparatet. Risker med preparatet inkluderar underlåtenhet att rengöra tjocktarmen adekvat och risken för elektrolytavvikelser, särskilt hypokalemi. Riskerna med att genomgå koloskopi inkluderar blödning som potentiellt kräver transfusion av blodprodukter, infektion, tarmperforering som eventuellt kräver kirurgiskt ingrepp, biverkningar på anestesi/sedering och missade lesioner. Dessa risker är sällsynta och är standard för alla koloskopiska undersökningar oavsett studiedeltagande.

Fördelar De fördelar som ges för studieämnen skulle inkludera potentiell tidig upptäckt och behandling av kolorektal cancer, förebyggande av kolorektal cancer genom avlägsnande av premaligna polyper och utveckling av en cancerpreventions- eller övervakningsstrategi baserad på koloskopiska fynd. Dessutom kommer 50 % av patienterna att konsumera ett preparat som sannolikt är mycket mer välsmakande än standardpreparatet, Golytely.

Alternativa behandlingar Cancerförebyggande tester bör erbjudas alla patienter som uppfyller kriterierna för CRC-screening. Det föredragna cancerförebyggande testet är koloskopi. Alternativa cancerpreventionstester inkluderar flexibel sigmoidoskopi och datortomografikoloografi. Patienter som tackar nej till koloskopi eller ett cancerförebyggande test bör erbjudas ett cancerdetekteringstest. Det föredragna cancerdetekteringstestet är fekal immunokemisk testning. Alternativa cancerdetektionstester inkluderade Hemoccult Sensa fekal guaiac-baserad testning och fekal DNA-testning. Ingen CRC-screening är ett alternativ.(1)

Datainsamling och statistik Beräkning av provstorlek Det primära syftet med studien är att jämföra effektiviteten, tolerabiliteten och säkerheten hos standardtarmpreparatet Golytely med ett nytt tarmpreparat Miralax. Studien är en non-inferiority-studie: Målet är att dra slutsatsen att prep-kvalitetspoängen för de som får Miralax är högst 10 % lägre än för Golytely. Således bör skillnaden i prep-poäng mellan Miralax minus Golytely vara större än -10%. Om så är fallet skulle Miralax betraktas som icke sämre än Golytely. För att beräkna provstorleken utförde vi ett ensidigt test baserat på binomialfördelningen med avsikten att visa att Miralax är icke-sämre om det beräknade ensidiga p-värdet är mindre än 0,05. Om den sanna skillnaden mellan Miralax och Golytely är exakt 0%, bör testet ge ett p-värde mindre än 0,05 med en sannolikhet på 0,80. Eftersom vi vill dra slutsatsen att skillnaden i svarande, Miralax minus Golytely, är större än - 10 %, väljer vi som nollhypotes H0: den sanna skillnaden i proportioner är mindre än eller lika med - 0,10 och alternativhypotesen H1: sann skillnad i proportioner är större än -0,10. Baserat på studien av Lai och andra (24), på en 0-9 skala kommer det förväntade genomsnittliga prep-poängen med Golytely att vara 6,2 med en standardavvikelse på 1,5.

Nedan visas resultatet från PASS 2008 (Kaysville, UT) Power Analysis of a Non-Inferiority Test of the Difference of Two Means Numeriska resultat för non-inferiority test (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Teststatistik: T-Test:

Effekt N1/N2 (E) (D) (Alfa) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Rapportdefinitioner Grupp 1 är behandlingsgruppen. Grupp 2 är referens- eller standardgruppen. N1 är antalet försökspersoner i den första (behandlings)gruppen. N2 är antalet försökspersoner i den andra (referens)gruppen.

|E| är storleken på ekvivalensmarginalen. Det är den största skillnaden som inte är av praktisk betydelse.

D är medelskillnaden vid vilken effekten beräknas. D = Medel1 - Medel2. Alfa är sannolikheten för ett falskt positivt resultat. Beta är sannolikheten för ett falskt negativt resultat. SD1 och SD2 är standardavvikelserna för grupp 1 respektive 2. Sammanfattande uttalanden Gruppprovstorlekar på 78 och 78 uppnår 80 % kraft för att upptäcka icke-underlägsenhet med hjälp av ett ensidigt, tvåprovs t-test. Ekvivalensmarginalen är -0,600. Den sanna skillnaden mellan medelvärdena antas vara 0,000. Signifikansnivån (alfa) för testet är 0,05000. Uppgifterna är hämtade från populationer med standardavvikelser på 1 500 och 1 500. Statistiska analyser Statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av statistisk programvara (SPSS 17.0). Proportionerna i 2 x 2 beredskapstabeller kommer att jämföras med chi-kvadrattestet. Utredarna kommer att använda en kappa-statistik för att utvärdera för inter-observatörs- och intra-observatörsvariabilitet i tarmens förberedelsekvalitet. Multivariat analys kommer att utföras med multipel logistisk regression för att bedöma effekten av ålder och kön på tarmförberedelse. Utredarna planerar att ha fullständig uppföljning av alla patienter och kommer att använda en avsikt att behandla analys.