Miralax (PEG 3350) vs. Golytely als Darmvorbereitung für die Screening-Koloskopie

Ziel Bestimmung, ob Miralax für die Darmreinigung genauso wirksam ist wie Standard-Golytely für die Screening-Koloskopie. Diese Studie ist als Nichtunterlegenheitsstudie konzipiert und durchgeführt.

Primäres Ziel: Vergleich der Qualität der Darmvorbereitung zwischen Miralax und Golytely

Sekundäre Ziele:

• Vergleichen Sie den Patientenkomfort und die Verträglichkeit mit jedem der 2 Präparationsschemata
• Bewertung der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Verträglichkeit auf die Qualität der Darmvorbereitung
• um festzustellen, ob eines der beiden Präparate mit akuten Elektrolytstörungen einhergeht

Hintergrund Die Koloskopie ist die Standardmethode zur luminalen Beurteilung des Dickdarms. Die Darmreinigung vor der Koloskopie ist für den Endoskopiker von entscheidender Bedeutung, um eine optimale Visualisierung während des Verfahrens zu erhalten, und spielt daher eine wesentliche Rolle für die Sicherheit, Wirksamkeit und diagnostische Genauigkeit des Verfahrens. Der Darmreinigungsteil des Verfahrens ist oft der am meisten beklagte Aspekt der Koloskopieerfahrung. Dies wird oft durch das große Flüssigkeitsvolumen verursacht, das konsumiert werden muss, zusätzlich zu der schlechten Schmackhaftigkeit einiger Darmreinigungsschemata. Reinigungsmethoden sind variabel, und häufig sind großvolumige Lösungen zeitaufwändig, unbequem und unbequem, was zu einer schlechten Patienten-Compliance führt. Dies führt zu einer verminderten Wirksamkeit der Koloskopieuntersuchung und häufig zu höheren Kosten aufgrund der Notwendigkeit einer Wiederholungsuntersuchung. Darüber hinaus ist nicht bekannt, wie sehr die befürchteten Beschwerden bei der Darmvorbereitung Patienten davon abhalten, eine Screening-Koloskopie auf Dickdarmkrebs durchzuführen.

Eine ideale Darmvorbereitung würde den Dickdarm schnell und zuverlässig reinigen, die Dickdarmschleimhaut nicht verändern, zu einem akzeptablen Maß an Unbehagen für den Patienten führen, keine signifikanten Verschiebungen der Elektrolyte verursachen und kostengünstig sein. Bis heute erfüllt kein Darmregime alle diese Kriterien.

Eines der Standardschemata zur Darmvorbereitung ist eine Spüllösung mit Polyethylenglykol (PEG, Golytely), bei der 4 l Wasser gemischt mit einem Pulverpaket, das den Hauptbestandteil (255 g Polyethylenglykol 3350) zusammen mit Elektrolyten (22,74 g wasserfreies Natriumsulfat, 6,74 g Natriumbicarbonat, 5,86 g Natriumchlorid, 2,97 g Kaliumchlorid). Dies ist eine nicht resorbierbare, isoosmotische Lösung, die einen leicht salzigen Geschmack hat, der Durchfall hervorruft, der den Darm schnell reinigt, normalerweise innerhalb von 4 Stunden. Diese Lösung wurde erstmals in den 1980er Jahren eingeführt und ist derzeit das am weitesten verbreitete Darmreinigungsschema (1). Es hat sich als sicher und wirksam erwiesen, ist jedoch aufgrund seines hohen Volumens für Patienten oft schwer zu vertragen (2-7). Es wurde geschätzt, dass mindestens 5–15 % der Patienten die Zubereitung aufgrund des großen Volumens und/oder der schlechten Schmackhaftigkeit nicht abschließen (8, 9). Die Literatur bestätigt auch, dass Patienten Lösungen mit geringerem Volumen aus Gründen des Komforts und der Verträglichkeit bevorzugen (7, 10).

Orale Natriumphosphatlösungen (z. Fleets PhosphoSoda®) waren gleichermaßen wirksam und erwiesen sich als besser verträgliche Alternativen zu PEG mit geringem Volumen (11). Sie waren von der FDA für die Darmreinigung zugelassen und wurden bis vor kurzem bei ausgewählten Patienten vor der Koloskopie ausgiebig eingesetzt. Am 11. Dezember 2008 gab die FDA jedoch eine Erklärung heraus, in der sie zu dem Schluss kam, dass die Anwendung von oralen Natriumphosphatpräparaten bei ausgewählten Patienten (Patienten über 55 , Nierenerkrankung zu Studienbeginn, auf Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym [ACE]-Hemmer, NSAIDs oder Angiotensin-Rezeptorblocker [ARBs] usw.) (12-14). Infolgedessen hat die FDA verlangt, dass Hersteller von oralen Natriumphosphat-Darmpräparaten ihren Etiketten dieser Produkte einen Warnhinweis hinzufügen. Daraufhin haben diese Hersteller ihre Produkte freiwillig aus dem Einzelhandel genommen. In der Literatur gibt es über 20 randomisierte kontrollierte Studien zur Suche nach der „idealen“ Darmvorbereitung (11). Mit der Entfernung von oralen Natriumphosphatpräparaten vom Markt geht die Suche nach einem besser verträglichen Darmreinigungsschema weiter.

Miralax (PEG 3350), Polyethylenglykolpulver allein ohne Elektrolyte, ist von der FDA für Verstopfung zugelassen. Es wird in 8-12 Unzen eines beliebigen Getränks gemischt und kann täglich verwendet werden. Da es keinen Geschmack hat (keine Elektrolyte), wurde es als Darmreiniger für die Darmspiegelung verwendet. Im Allgemeinen werden 255 g Miralax mit 64 oz Gatorade zur Darmreinigung vor der Darmspiegelung kombiniert. Obwohl es für diese Indikation nicht von der FDA zugelassen ist, wurde es weithin verwendet und ist eine anerkannte Alternative zu Golytely in zahlreichen Endoskopiezentren im ganzen Land.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von PEG 3350 wurde in mehreren Studien an Kindern dokumentiert, die sich einer Darmspiegelung unterziehen (15, 16). Eine aktuelle einarmige Machbarkeitsstudie, die in einem Leserbrief im American Journal of Gastroenterology 2008 beschrieben wurde, stellte fest, dass die Verwendung von Miralax (PEG 3350) als Koloskopiepräparat bei Erwachsenen verträglich und sicher ist (17). Darüber hinaus berichtete die Studie über eine hohe Compliance. Es umfasste 29 Patienten, die sich einer Screening-Koloskopie mit PEG 3350 in 64 oz Gatorade® (The Gatorade Company, Chicago, IL) unterzogen. Eine „gute Vorbereitung“ wurde in 97 % der Fälle beschrieben; Die vom Patienten bewertete Verträglichkeit war bei 86 % gut. Schlaflosigkeit war die häufigste Nebenwirkung. Bemerkenswert ist, dass 18 Patienten bereits Erfahrungen mit der Darmreinigung mit 4 l PEG hatten – von diesen gaben 50 % an, dass PEG 3350 besser vertragen wurde. Über diese Daten hinaus haben diese Ermittler in einem Gemeindezentrum (Urbana, IL) eine 3-jährige exklusive Erfahrung mit PEG 3350 als Darmpräparat; Sie berichten anekdotisch von einer besseren Patientenverträglichkeit und Compliance gegenüber früheren Präparaten. Die Einbeziehung von Gatorade® dient dazu, das Potenzial für Elektrolytstörungen zu reduzieren.

Zusätzlich zu seinem geringen Volumen soll PEG 3350 (Miralax) schmackhafter und über den Ladentisch leicht zugänglich sein; Es ist auch eine einfache, unkomplizierte Kur. Basierend auf der Theorie, dass eine einfachere Anwendung, ein verbesserter Geschmack, ein geringeres Volumen und ein geringeres Maß an induzierten Beschwerden zu einer besseren Patienten-Compliance, einem Abschluss der Darmvorbereitung und einer anschließenden Verbesserung der Visualisierung während der Koloskopie führen würden, scheint PEG 3350 (Miralax) vielversprechend zu sein als "ideales" Reinigungsmittel. Bisher gab es keinen Kopf-an-Kopf-Vergleich von MiraLAX und Golytely in Bezug auf Wirksamkeit und Patientenverträglichkeit als Darmreinigungsschemata für die Koloskopie.

Auswahlkriterien Einschlusskriterien

• Alle Erwachsenen, die sich einer Dickdarmkrebsvorsorgeuntersuchung mit durchschnittlichem Risiko unterziehen (im Alter von 40-75 Jahren)
• In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen

Ausschlusskriterien

• Eine Geschichte der Verstopfung
• Patienten, die Medikamente zur Unterstützung des Stuhlgangs verwenden, wie z. B. osmotische, stimulierende oder kathartische Abführmittel (einschließlich „Darmreiniger“)
• Diabetes oder Glukoseintoleranz
• Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung
• Schwangere Frauen – Schwangerschaftstest, der vor dem Eingriff bei allen menstruierenden Frauen durchgeführt wird.

Behandlungsplan Dies ist eine prospektive, randomisierte, endoskopisch verblindete Studie, die am Temple University Hospital durchgeführt wird. Alle erwachsenen Patienten, die sich einer ambulanten Koloskopie unterziehen, werden für die Aufnahme in die Studie untersucht.

Nach Abschluss einer Anamnese und körperlichen Untersuchung werden Patienten, die als geeignet für die Studie identifiziert wurden, bezüglich der Teilnahme an der Studie angesprochen. Die Einverständniserklärung des PI wird in der Ambulanz ausgefüllt und der Patient wird für eine Koloskopie eingeplant. Die Risiken und Vorteile der Prüfung werden ebenfalls besprochen. Sobald der Patient geplant ist, öffnet der medizinische Assistent, der die Untersuchung plant, einen undurchsichtigen Umschlag und weist dem Patienten seine Untersuchungsvorbereitung zu. Sie wird ein Drehbuch für Golytely oder Miralax geben. Gatorade muss vom Teilnehmer gekauft werden. Die Details der Darmvorbereitung sind unten:

• Allen Patienten wird empfohlen, am Tag vor der geplanten Darmspiegelung klare Flüssigkeiten zum Frühstück, Mittag- und Abendessen zu sich zu nehmen.

• Basierend auf ihrer Randomisierungszuweisung werden die Probanden zu einem der beiden angewiesen

  1. Verbrauchen Sie 4 L Polyethylenglykol (Golytely) oder
  2. Verzehren Sie 255 g PEG 3350 (Miralax) in 64 oz gelbem Gatorade. Zur Auswahl stehen die Geschmacksrichtungen Lemon-Lime, Lemonade oder All-Stars Lemon Lime, die alle hauptsächlich gelb sind.

Die Studienteilnehmer werden angewiesen, am Tag ihrer Darmspiegelung nach Mitternacht nichts mehr oral einzunehmen. Es wird ihnen auch geraten, die Einzelheiten ihrer Darmvorbereitung erst nach der Darmspiegelung mit ihrem Endoskopiker zu besprechen. Bei der Ankunft zu ihrem geplanten Koloskopietermin und vor ihrem Eingriff erhalten die Patienten eine kurze Umfrage, in der ihre Erfahrungen mit der Darmvorbereitung bewertet werden (Einzelheiten finden Sie im Dokument „Patientenbefragung“ im Anhang). Auch zum Zeitpunkt der Einführung eines intravenösen Katheters (der für alle Eingriffe erforderlich ist) werden 5 ml Blut für ein vollständiges Stoffwechselpanel entnommen und an das TUH-Labor zur Bewertung von Elektrolytstörungen gesendet.

Alle Eingriffe werden vom PI im Zentrum für Verdauungskrankheiten des Temple University Hospital durchgeführt. Er wird gegenüber der Art der Darmvorbereitung, die dem Patienten randomisiert wird, verblindet. Nach Abschluss des Eingriffs dokumentiert der Endoskopiker die Angemessenheit der Präparation (24). Die Präparationsqualität wird für jeden Abschnitt des Dickdarms nach folgender Skala beurteilt (siehe Anhang):

Boston Bowel Prep Scale 0 unpräpariertes Dickdarmsegment mit nicht sichtbarer Schleimhaut aufgrund von festem Stuhl, der nicht ausgeschieden werden kann

1. Teil der Schleimhaut des Dickdarmsegments sichtbar, aber andere Bereiche des Dickdarmsegments sind aufgrund von Verfärbungen, Stuhlresten und/oder undurchsichtiger Flüssigkeit nicht gut zu sehen
2. geringe Menge an Restfärbung, kleine Stuhlfragmente und/oder undurchsichtige Flüssigkeit, aber die Schleimhaut des Dickdarmsegments ist gut sichtbar
3. gesamte Schleimhaut des Dickdarmsegments gut sichtbar, ohne Restfärbung, kleine Stuhlfragmente oder undurchsichtige Flüssigkeit

Basierend auf der Bewertung in jedem Dickdarmsegment wird ein Summenwert berechnet. Um die Validität und Reliabilität in der Bewertungsskala zu beurteilen, werden sowohl die Intra-Beobachter- als auch die Inter-Beobachter-Reliabilität beurteilt. Dazu werden während der Entzugsphase der Koloskopie repräsentative hochauflösende Digitalfotos aller Dickdarmsegmente gemacht. Die Fotos werden gedruckt und anonymisiert. Am Ende der Studie bewertet der PI blind jede Vorbereitung anhand von zufällig präsentierten Fotos. Ein zweiter erfahrener Koloskopiker der Temple-Fakultät bewertet auch jede Vorbereitung, um die Zuverlässigkeit zwischen den Beobachtern zu bewerten.

Risiken Zu den Risiken dieser Studie gehören die Verwendung eines Darmvorbereitungsmittels für die Koloskopie, das für diese Indikation nicht von der FDA zugelassen ist, sowie das inhärente Risiko einer Koloskopie. Die zusätzlichen Risiken dieser Studie beziehen sich nur auf die Vorbereitung. Zu den Risiken des Präparats gehören eine unzureichende Reinigung des Dickdarms und das Risiko von Elektrolytanomalien, insbesondere Hypokaliämie. Zu den Risiken einer Koloskopie gehören Blutungen, die möglicherweise eine Transfusion von Blutprodukten erfordern, Infektionen, Darmperforationen, die möglicherweise einen chirurgischen Eingriff erfordern, Nebenwirkungen auf Anästhesie/Sedierung und übersehene Läsionen. Diese Risiken sind selten und gehören unabhängig von der Studienteilnahme zum Standard jeder koloskopischen Untersuchung.

Vorteile Zu den Vorteilen, die den Studienteilnehmern geboten werden, gehören die potenzielle Früherkennung und Behandlung von Darmkrebs, die Vorbeugung von Darmkrebs durch Entfernung von prämalignen Polypen und die Entwicklung einer Strategie zur Krebsvorbeugung oder -überwachung auf der Grundlage koloskopischer Befunde. Außerdem nehmen 50 % der Patienten ein Präparat zu sich, das wahrscheinlich weitaus schmackhafter ist als das Standardpräparat Golytely.

Alternative Behandlungen Krebspräventionstests sollten allen Patienten angeboten werden, die die Kriterien für ein CRC-Screening erfüllen. Der bevorzugte Krebsvorsorgetest ist die Koloskopie. Alternative Krebspräventionstests umfassen die flexible Sigmoidoskopie und die Computertomographie-Kolonographie. Patienten, die eine Koloskopie oder einen Krebsvorsorgetest ablehnen, sollte ein Krebserkennungstest angeboten werden. Der bevorzugte Krebsnachweistest ist der immunchemische Test im Stuhl. Alternative Tests zur Krebserkennung umfassten Hemoccult Sensa fäkale Guajak-basierte Tests und fäkale DNA-Tests. Kein CRC-Screening ist eine Alternative.(1)

Datenerhebung und Statistik Berechnung der Stichprobengröße Das primäre Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit des Standard-Darmpräparats Golytely mit einem neuartigen Darmpräparat Miralax zu vergleichen. Bei der Studie handelt es sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie: Ziel ist es, zu dem Schluss zu kommen, dass die Prep-Quality-Scores der Personen, die Miralax erhalten, höchstens 10 % niedriger sind als bei Golytely. Daher sollte der Unterschied in den Prep-Scores zwischen Miralax minus Golytely größer als -10 % sein. Wenn dies der Fall ist, würde Miralax Golytely als nicht unterlegen angesehen werden. Um die Stichprobengröße zu berechnen, haben wir einen einseitigen Test basierend auf der Binomialverteilung durchgeführt, um zu zeigen, dass Miralax nicht unterlegen ist, wenn der berechnete einseitige p-Wert kleiner als 0,05 ist. Wenn der wahre Unterschied zwischen Miralax und Golytely genau 0 % beträgt, sollte der Test mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,80 einen p-Wert von weniger als 0,05 ergeben. Da wir schlussfolgern wollen, dass die Differenz der Responder, Miralax minus Golytely, größer als – 10 % ist, wählen wir als Nullhypothese H0: die wahre Differenz der Anteile ist kleiner oder gleich – 0,10 und die Alternativhypothese H1: die der wahre Unterschied in den Proportionen ist größer als -0,10. Basierend auf der Studie von Lai und anderen (24) wird auf einer Skala von 0 bis 9 der erwartete mittlere Prep-Score mit Golytely 6,2 mit einer Standardabweichung von 1,5 betragen.

Unten ist die Ausgabe von PASS 2008 (Kaysville, UT) Power Analysis of a Non-Inferiority Test of The Difference of Two Means Numeric Results for Non-Inferiority Test (H0: D <= -|E|; H1: D > -| E|)

Teststatistik: T-Test:

Leistung N1/N2 (E) (D) (Alpha) Beta (SD1) (SD2) 0,80019 78/78 -0,600 0,000 0,05000 0,19981 1,500 1,500 Bericht Definitionen Gruppe 1 ist die Behandlungsgruppe. Gruppe 2 ist die Referenz- oder Standardgruppe. N1 ist die Anzahl der Probanden in der ersten (Behandlungs-)Gruppe. N2 ist die Anzahl der Probanden in der zweiten (Referenz-)Gruppe.

|E| ist die Größe des Äquivalenzspielraums. Es ist der größte Unterschied, der nicht von praktischer Bedeutung ist.

D ist die mittlere Differenz, bei der die Leistung berechnet wird. D = Mittelwert1 - Mittelwert2. Alpha ist die Wahrscheinlichkeit eines falsch-positiven Ergebnisses. Beta ist die Wahrscheinlichkeit eines falsch-negativen Ergebnisses. SD1 und SD2 sind die Standardabweichungen der Gruppen 1 bzw. 2. Zusammenfassende Aussagen Gruppenstichprobengrößen von 78 und 78 erreichen eine Trennschärfe von 80 %, um Nicht-Unterlegenheit unter Verwendung eines einseitigen t-Tests mit zwei Stichproben zu erkennen. Die Äquivalenzspanne beträgt -0,600. Die wahre Differenz zwischen den Mittelwerten wird mit 0,000 angenommen. Das Signifikanzniveau (Alpha) des Tests beträgt 0,05000. Die Daten stammen aus Populationen mit Standardabweichungen von 1.500 und 1.500. Statistische Analysen Statistische Analysen werden mit statistischer Software (SPSS 17.0) durchgeführt. Die Proportionen in 2 x 2-Kontingenztabellen werden durch den Chi-Quadrat-Test verglichen. Die Ermittler werden eine Kappa-Statistik verwenden, um die Variabilität der Darmvorbereitungsqualität zwischen Beobachtern und Beobachtern zu bewerten. Eine multivariate Analyse wird mit multipler logistischer Regression durchgeführt, um den Einfluss von Alter und Geschlecht auf die Darmvorbereitung zu beurteilen. Die Prüfärzte planen eine vollständige Nachsorge aller Patienten und verwenden eine Intention-to-Treat-Analyse.