评估重组因子 VIII Fc 融合蛋白 (rFVIIIFc) 在既往治疗过的严重 A 型血友病受试者中的安全性、药代动力学和疗效的研究
2020年12月16日 更新者：Bioverativ Therapeutics Inc.
A-LONG：重组因子 VIII Fc 融合蛋白 (rFVIIIFc) 在预防和治疗既往接受过治疗的严重 A 型血友病受试者的出血中的安全性、药代动力学和功效的开放标签、多中心评估
本研究的主要目标是：评估 rFVIIIFc 作为预防（第 1 组）、每周（第 2 组）、按需（第 3 组）和手术治疗方案给药的安全性和耐受性；评估 rFVIIIFc 定制预防方案的疗效（第 1 组）；评估作为按需（第 3 组）和手术治疗方案施用的 rFVIIIFc 的疗效。
本研究的次要目标是：表征 rFVIIIFc 的 PK 概况并将 rFVIIIFc 的 PK 与目前上市的产品 Advate® 进行比较；表征在预防方案中充分预防出血所需的剂量范围和时间表，在手术环境中保持止血，或在按需、每周治疗或预防环境中治疗出血事件。
研究概览
详细说明
参与者被分配到三种治疗方案之一：1）量身定制的预防方案，2）每周给药方案，或 3）按需方案。
治疗持续 28 (±2) 至 52 (±2) 周。
根据参与者的小组分配，对所有参与者的 PK 评估按不同的时间表进行。
此外，还定义了两个子组。
参与者的一个亚组使用单剂量的比较剂 Advate® 进行 PK 分析。
第二个亚组由来自研究期间需要手术的任何治疗组的参与者组成。
根据国家/地区的不同，参与者可以选择在研究 8HA01EXT (NCT01454739) 中继续治疗。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
165
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ramat Gan、以色列、52621
- Research Site
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Calgary、加拿大、T2N 2T9
- Research Site
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Toronto、加拿大
- Research Site
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Vancouver、加拿大、V6Z 1Y6
- Research Site
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Gauteng
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Johannesburg Parktown、Gauteng、南非
- Research Site
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W Cape
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Cape Town、W Cape、南非
- Research Site
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Delhi
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New Delhi、Delhi、印度
- Research Site
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Karna
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Bangalore、Karna、印度
- Research Site
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Mahara
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Pune、Mahara、印度
- Research Site
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Punjab
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Ludhiana、Punjab、印度
- Research Site
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Tamilnadu
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Vellore、Tamilnadu、印度
- Research Site
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Wien、奥地利、1090
- Research Site
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Campinas、巴西
- Research Site
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BE
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Berlin、BE、德国
- Research Site
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Northwest
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Bonn、Northwest、德国
- Research Site
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FI
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Firenze、FI、意大利
- Research Site
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MI
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Milano、MI、意大利
- Research Site
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VI
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Vicenza、VI、意大利
- Research Site
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Auckland、新西兰、1023
- Research Site
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Christchurch、新西兰、8001
- Research Site
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Palmerston North、新西兰、4442
- Research Site
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Kashihara-shi、日本
- Research Site
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Kawasaki-shi、日本
- Research Site
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Kitakyushu-shi、日本
- Research Site
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Nagoya-shi、日本
- Research Site
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Shinjuku-ku、日本
- Research Site
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Suginami-ku、日本
- Research Site
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Bruxelles、比利时、1200
- Research Site
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Lyon Cedex 3、法国、69437
- Research Site
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New South Wales
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Camperdown、New South Wales、澳大利亚
- Research Site
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South Australia
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Adelaide、South Australia、澳大利亚
- Research Site
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Western Australia
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Perth、Western Australia、澳大利亚
- Research Site
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Göteborg、瑞典、41345
- Research Site
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Zurich、瑞士
- Research Site
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Arkansas
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Little Rock、Arkansas、美国
- Research Site
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California
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Los Angeles、California、美国
- Research Site
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Orange、California、美国
- Research Site
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Sacramento、California、美国
- Research Site
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San Diego、California、美国
- Research Site
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国
- Research Site
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国
- Research Site
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Iowa
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Iowa City、Iowa、美国
- Research Site
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Kentucky
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Louisville、Kentucky、美国
- Research Site
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Louisiana
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New Orleans、Louisiana、美国
- Research Site
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国
- Research Site
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Michigan
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East Lansing、Michigan、美国
- Research Site
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Nevada
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Las Vegas、Nevada、美国
- Research Site
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New York
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New York、New York、美国
- Research Site
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国
- Research Site
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19107
- Research Site
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Research Site
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国
- Research Site
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Texas
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Houston、Texas、美国
- Research Site
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国
- Research Site
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Washington
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Seattle、Washington、美国
- Research Site
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Basingstoke、英国、RG24 9NA
- Research Site
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Cambridge、英国、CB2 2QQ
- Research Site
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Glasgow、英国、G4 0SF
- Research Site
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London、英国、SE1 7EH
- Research Site
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London、英国、NW3 2QG
- Research Site
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London、英国、E1 1BB
- Research Site
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Barcelona、西班牙
- Research Site
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Madrid、西班牙
- Research Site
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Hong Kong、香港
- Research Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
12年 及以上 (孩子、成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
男性
描述
纳入标准：
- 男性，≥12 岁，体重至少 40 公斤
- 被诊断患有严重血友病 A，定义为
- 至少 150 天记录在案的任何因子 VIII 产品的历史记录
- 血小板计数≥100,000 个细胞/μL
排除标准：
- 因子 VIII 抑制剂的历史
- 肾脏和肝脏功能障碍
- 除 A 型血友病外，还被诊断患有其他凝血障碍
- 与任何 FVIII 或 IV 免疫球蛋白给药相关的超敏反应或过敏反应的既往史
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：个性化（量身定制）预防
在 rFVIIIFc 第 0 天，所有参与者都接受了 50 IU/kg rFVIIIFc 的药代动力学 (PK) 分析，以估计他们的 PK 参数并指导适当的剂量或给药间隔。 一部分参与者（序贯 PK 亚组）还在 rFVIIIFc 第 0 天之前的 8 周内用单剂量 50 IU/kg Advate（Advate 第 0 天）进行了 PK 分析。在 PK 剂量之前进行了 >= 96 小时的洗脱施用 Advate 或 rFVIIIFc。 在第 14 周或用 rFVIIIFc 预防 12 至 24 周后，用单剂量 50 IU/kg rFVIIIFc 重复进行 PK 分析。 PK 评估后，所有参与者开始每周两次治疗，第 1 天通过静脉内 (IV) 注射 25 IU/kg rFVIIIFc，第 4 天 50 IU/kg，随后在 25 至 65 IU 范围内进行个体化剂量和间隔调整/kg 每 3 至 5 天，如通过 rFVIIIFc PK 分析所确定，以维持 1% 至 3%（或更高，如临床指示）FVIII 活性的谷水平。 |
其他名称：
其他名称：
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实验性的：每周预防
每 7 天通过静脉注射 65 IU/kg 的 rFVIIIFc
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其他名称：
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实验性的：间歇性（按需）给药
根据治疗出血事件的需要，通过静脉注射 10 至 50 IU/kg rFVIIIFc
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其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FVIII 抑制剂发展的发生率
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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通过对在 2 至 4 周内获得的第二个样本进行重新测试确定和确认的抑制剂测试结果≥0.6 Bethesda 单位 (BU)/mL，被认为是阳性。
两项测试均由中央实验室使用 Nijmegen 改良的 Bethesda 测定法进行。
对于具有 50 或更多暴露天数 (ED) 至 rFVIIIFc 和第 50 次暴露后有效抑制剂测试的受试者的所有滴度的发生率连同 95% 置信区间 (CI) 被总结。
此外，还总结了所有受试者的发病率，无论他们暴露于 rFVIIIFc 的天数如何。
使用 Clopper-Pearson 精确法计算 95% CI。
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最多 52 周 ± 2 周
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发生治疗突发不良事件 (TEAE) 和治疗突发严重不良事件 (TESAE) 的参与者人数
大体时间：最多 52 周 + 30 天 ± 1 周
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AE = 任何与治疗不一定有因果关系的不良医学事件，可能是与研究产品的使用暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论相关与否。
TEAE = AE 在接受 Advate 或 rFVIIIFc 的第一次注射之前存在，随后严重程度恶化或在接受第一次注射之前不存在但随后在研究的最后一次访视之前出现。
严重 AE (SAE) = 导致死亡、直接死亡风险、住院治疗或现有住院治疗延长、持续或严重残疾/无能力、或先天性异常/出生缺陷或任何其他医学上重要事件的 AE。
第一次 Advate 注射和第一次研究中的 rFVIIIFc 注射（序贯 PK 亚组）之间或手术/康复期间（手术亚组）期间出现的 AE 单独呈现。
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最多 52 周 + 30 天 ± 1 周
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与基线相比具有潜在临床意义异常实验室值的参与者人数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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临床实验室评估包括血液学和血液化学。
表格不包括在手术/康复期间评估的实验室测试。
ULN=正常上限。
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最多 52 周 ± 2 周
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具有临床相关生命体征异常或生命体征基线相关变化的参与者人数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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出现临床相关异常或温度、脉搏（每分钟心跳次数 [bpm]）、收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP) 与基线相关变化的参与者人数。
基线 (BL) 定义为在第一次 rFVIIIFc 剂量之前和最接近第一次 rFVIIIFc 剂量时进行的最后一次非缺失可评估评估。
↑表示增加，↓表示减少。
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最多 52 周 ± 2 周
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年化出血率
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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年化出血次数=（有效期内出血次数/有效期天数）*365.25。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期内。
出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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年化出血率比较：第 1 组与第 3 组
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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基于所有参与者的整个研究持续时间，使用以治疗组为协变量的负二项式模型进行估计。
年化出血事件 =（出血事件数 / 相应期间的天数）* 365.25。 第 1 组的疗效期从 rFVIIIFc 的第一次预防剂量开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期内。
出血事件从第一个出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或注射间隔小于或等于 72 小时，都被认为是出血的一部分同样的出血事件。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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每剂量曲线下面积 (AUC)（单阶段凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物浓度-时间曲线下的剂量归一化面积。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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消除半衰期（t1/2；一级凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物活性达到原值一半所需的时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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清除（CL；一级凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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身体清除药物的速率，以每单位时间每单位重量清除药物的血浆体积来衡量。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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平均停留时间（MRT；一级凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物分子在体循环中存在的平均时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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增量恢复（单阶段凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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FVIII 活性的升高（单位为 IU/dL，单位为 IU/kg）。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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年化出血率比较：第 2 组与第 3 组
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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基于所有参与者的整个研究持续时间，使用以治疗组为协变量的负二项式模型进行估计。
年化出血事件 =（出血事件数 / 相应期间的天数）* 365.25。第 2 组的疗效期从第一次预防性 rFVIIIFc 剂量开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期内。
出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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每个参与者的年化 rFVIIIFc 消费
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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消耗量按有效期计算。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期内。
年化 rFVIIIFc 消耗的总单位 (IU/kg) = [有效期内接受的总 rFVIIIFc IU/kg / 有效期天数] x 365.25。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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参与者对注射治疗出血事件反应的评估
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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参与者对每次出血事件的第一次 rFVIIIFc 注射反应的评估。
百分比基于对第一次注射有反应的出血事件次数，使用以下 4 分制：极好=初次注射后约 8 小时内疼痛突然缓解和/或出血迹象改善；好=注射后约 8 小时内疼痛明显缓解和/或出血迹象改善，但可能需要在 24 至 48 小时后注射不止一次才能完全解决；中度=在初次注射后 8 小时内可能或轻微的有益效果并且需要不止一次注射；无反应=初次注射后约 8 小时内无改善或病情恶化。
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最多 52 周 ± 2 周
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研究者对参与者对 rFVIIIFc 注射的出血反应的评估
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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如果参与者在医院接受大出血治疗，研究者有机会使用以下 4 分量表记录对参与者对治疗反应的评估：优秀 = 疼痛突然缓解和/或症状改善初次注射后约 8 小时内出血；好=注射后约 8 小时内疼痛明显缓解和/或出血迹象改善，但可能需要在 24 至 48 小时后注射不止一次才能完全解决；中度=在初次注射后 8 小时内可能或轻微的有益效果并且需要不止一次注射；无反应=初次注射后约 8 小时内无改善或病情恶化。
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最多 52 周 ± 2 周
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按出血部位（关节、肌肉、内部、皮肤/粘膜）分类的年化出血率
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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年化出血次数=（指定部位出血次数/有效期天数）×365.25。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期中。
出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
不同位置的任何出血都是单独的出血事件，与上次注射的时间无关。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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年化关节出血率（自发性和外伤性）
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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年化出血次数=（指定类型出血次数/有效期天数）×365.25。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期中。
出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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从最后一次治疗注射到新的出血事件的天数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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从最后一次注射治疗出血事件到新的出血事件的天数，针对每个可评估的出血事件和每个参与者进行分析。
对于“每个参与者”值，首先对每个参与者的所有可评估出血事件取平均从最后一次注射治疗出血到新出血事件的天数，然后计算参与者的描述性统计数据。
在最近一次治疗出血的注射后 > 72 小时进行的后续注射被认为是同一位置的新出血，并被归类为类型 = 未知（不可评估）。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期中。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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解决出血事件所需的注射次数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
从出血的初始迹象到出血窗口内的最后日期/时间的所有注射都被计算在内。
出血消退定义为在注射出血后没有出血迹象。
第 1 组和第 2 组的疗效期从第一次预防性剂量的 rFVIIIFc 开始，到最后一次剂量结束（无论给药原因如何）。
第 3 组的疗效期开始于最后一次 PK rFVIIIFc 采样时间点，结束于最后一次研究访问的日期。
PK 评估和手术/康复期不包括在疗效期内。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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按出血部位解决出血事件所需的注射次数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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请参阅结果测量 20 了解有效期的定义。
出血事件从第一次出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或间隔小于或等于 72 小时的注射，都被认为是相同的出血事件。
从出血的初始迹象到出血窗口内的最后日期/时间的所有注射都被计算在内。
出血消退定义为在注射出血后没有出血迹象。
在多个位置出现的出血事件作为单个事件包含在解决该出血事件的注射次数的总体摘要中，但包含在每个位置的摘要中。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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按出血部位解决出血事件所需的每次注射总剂量
大体时间：最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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对于一个位置的每次出血事件，总剂量是为治疗该出血事件而给予的所有注射所施用的剂量总和 (IU/kg)。
请参阅结果测量 20 了解有效期的定义。
出血事件从第一个出血迹象开始，到最后一次出血治疗后 72 小时结束，在此期间，同一部位的任何出血症状，或注射间隔小于或等于 72 小时，都被认为是出血的一部分同样的出血事件。
在多个位置出现的出血事件作为单个事件包含在为解决该出血事件而施用的剂量的总体总结中，但包含在每个位置的单独总结中。
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最多 52 周 ± 2 周（描述中定义的有效期）
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稳态体积（Vss；一级凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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稳态分布容积。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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稳态体积（Vss；两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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稳态分布容积。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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达到 1% 和 3% FVIII 活性的时间（单阶段凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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当 FVIII 活性分别下降到基线以上约 1 或 3 IU/dL（1% 或 3%）时，给药后的估计时间（以天为单位）。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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达到 1% 和 3% FVIII 活性的时间（两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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当 FVIII 活性分别下降到基线以上约 1 或 3 IU/dL（1% 或 3%）时，给药后的估计时间（以天为单位）。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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最大活动时间（Tmax；一级凝血试验）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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观察到最大活性 (Cmax) 的时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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最大活动时间（Tmax；两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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观察到最大活性 (Cmax) 的时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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每剂量曲线下面积 (AUC)（两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物浓度-时间曲线下的剂量归一化面积。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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消除半衰期（t1/2；两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物活性达到原值一半所需的时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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清除（CL；两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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身体清除药物的速率，以每单位时间每单位重量清除药物的血浆体积来衡量。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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平均停留时间（MRT；两阶段显色法）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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药物分子在体循环中存在的平均时间。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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增量回收（两阶段显色分析）
大体时间：有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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FVIII 活性的升高（单位为 IU/dL，单位为 IU/kg）。
在至少 96 小时的清除后，在以下时间点进行 Advate PK 分析的取样：注射前和 30 (±3) 分钟或 10 (±3) 分钟、1 小时（±15 分钟）、6 (±1 ) 小时、24 (±2) 小时（第 1 天）、48 (±2) 小时（第 2 天）和 72 (±2) 小时（第 3 天）。
rFVIIIFc PK 分析的取样在第 0 天进行（直接在 Advate PK 分析至少 96 小时清除后或 Advate 剂量或其他 rFVIII 产品的 4 周内）并在 12 至 24 周后在以下时间点重复：注射前和在30（±3）分钟（或10（±3）分钟）、1小时（±15分钟）、6（±1）小时、24（±2）小时（第1天）、72（±2）小时（第1天） 3)、注射开始后 96 (±2) 小时（第 4 天）和 120 (±2) 小时（第 5 天）。
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有关完整的时间范围，请参阅措施说明。
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成人血友病特异性生活质量指数 (Haem-A-QoL) 问卷：从基线到第 14 周的变化
大体时间：基线，第 14 周
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Haem-A-QoL 由与血友病患者特有的 10 个领域相关的项目组成，并针对成年参与者（17 岁及以上）进行管理。
这 10 个领域是：身体健康、感觉、对自己的看法、运动/休闲、学校/工作、处理血友病和治疗（所有 7 个领域的时间范围，在上个月）和未来、计划生育和未来展望未来（所有 3 个领域的时间框架，最近）。
较低的分数表示较好的 QoL；因此，相对于基线的负变化代表研究过程中的改进。
分数范围在 0 到 100 之间。
第 1 组的参与者按研究前方案（预防或按需）进行分层。
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基线，第 14 周
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成人血友病特异性生活质量指数 (Haem-A-QoL) 问卷：从基线到第 28 周的变化
大体时间：基线，第 28 周
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Haem-A-QoL 由与血友病患者特有的 10 个领域相关的项目组成，并针对成年参与者（17 岁及以上）进行管理。
这 10 个领域是：身体健康、感觉、对自己的看法、运动/休闲、学校/工作、处理血友病和治疗（所有 7 个领域的时间范围，在上个月）和未来、计划生育和未来展望未来（所有 3 个领域的时间框架，最近）。
较低的分数表示较好的 QoL；因此，相对于基线的负变化代表研究过程中的改进。
分数范围在 0 到 100 之间。
第 1 组的参与者按研究前方案（预防或按需）进行分层。
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基线，第 28 周
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儿童血友病特异性生活质量指数 (Haemo-QoL) 问卷：Haemo-QoL III 总分从基线到第 14 周和第 28 周的变化
大体时间：基线、第 14 周、第 28 周
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对 13 至 16 岁的参与者进行了 Haemo-QoL III，这是一种针对血友病青少年的生活质量评估工具。
该工具评估血友病患者的特定领域，包括 12 个领域：身体健康、感觉、对自己、家庭、朋友、他人、运动和学校的看法、治疗、感知支持、处理血友病、未来和人际关系。
HAEMO-QoL 总分是参与者所有子量表的所有原始分数的总和，参与者至少已回答了最少数量的必填问题。
总分表示为从 0-100% 的转换量表分数 (TSS)，分数越低表示生活质量越好。
负面变化表示改善。
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基线、第 14 周、第 28 周
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研究人员/外科医生对参与者对大型手术的 rFVIIIFc 反应的评估
大体时间：长达 52 周
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基于外科医生/调查员在手术后 24 小时或更晚时对止血的首次评估。
比例反应：优秀 = 1，良好 = 2，一般 = 3，差/无 = 4。
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长达 52 周
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大手术期间维持止血所需的注射次数
大体时间：长达 52 周
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手术期间维持止血的注射次数包括所有用于手术目的的注射，包括从负荷剂量到手术结束日期/时间。
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长达 52 周
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大手术期间维持止血所需的每次注射剂量和总剂量
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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每次注射的平均剂量是手术期间维持止血所需的所有注射的平均剂量（包括负荷剂量）。
总剂量是手术期间维持止血所需的所有注射（包括负荷剂量）的总和。
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最多 52 周 ± 2 周
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大手术期间估计的总失血量
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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最多 52 周 ± 2 周
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每次手术所需的输血次数
大体时间：最多 52 周 ± 2 周
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单次手术中输血的次数。
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最多 52 周 ± 2 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Medical Director、Bioverativ Therapeutics Inc.
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Katragadda S, Neelakantan S, Diao L, Wong N. Population Pharmacokinetic Analysis of Recombinant Factor VIII Fc Fusion Protein in Subjects With Severe Hemophilia A: Expanded to Include Pediatric Subjects. J Clin Pharmacol. 2021 Jul;61(7):889-900. doi: 10.1002/jcph.1854. Epub 2021 Apr 14.
- Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, Hanabusa H, Gupta N, Kulkarni R, Fogarty P, Perry D, Shapiro A, Pasi KJ, Apte S, Nestorov I, Jiang H, Li S, Neelakantan S, Cristiano LM, Goyal J, Sommer JM, Dumont JA, Dodd N, Nugent K, Vigliani G, Luk A, Brennan A, Pierce GF; A-LONG Investigators. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014 Jan 16;123(3):317-25. doi: 10.1182/blood-2013-10-529974. Epub 2013 Nov 13.
- Shapiro AD, Ragni MV, Kulkarni R, Oldenberg J, Srivastava A, Quon DV, Pasi KJ, Hanabusa H, Pabinger I, Mahlangu J, Fogarty P, Lillicrap D, Kulke S, Potts J, Neelakantan S, Nestorov I, Li S, Dumont JA, Jiang H, Brennan A, Pierce GF. Recombinant factor VIII Fc fusion protein: extended-interval dosing maintains low bleeding rates and correlates with von Willebrand factor levels. J Thromb Haemost. 2014 Nov;12(11):1788-800. doi: 10.1111/jth.12723. Epub 2014 Oct 10.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年11月1日
初级完成 (实际的)
2012年8月1日
研究完成 (实际的)
2012年8月1日
研究注册日期
首次提交
2010年8月12日
首先提交符合 QC 标准的
2010年8月12日
首次发布 (估计)
2010年8月13日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年1月8日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年12月16日
最后验证
2017年7月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.