Γ-分泌酶/Notch 信号通路抑制剂 RO4929097 联合顺铂、长春碱和替莫唑胺治疗复发性或转移性黑色素瘤患者

纳入标准：

• 患者必须有组织学或细胞学纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 确认的复发性或转移性黑色素瘤
• 所有患者都必须患有实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 所定义的可测量疾病；可测量的疾病被定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）上被准确测量；通过临床检查的计算机断层扫描 (CT)、磁共振成像 (MRI) 或卡尺测量时，每个病灶必须 > 10 毫米；或 > 20 毫米，当通过胸部 X 光测量时；通过 CT 或 MRI 测量时，淋巴结的短轴必须 > 15 毫米
• 患者之前可能接受过至多一次针对复发或转移性疾病的全身治疗，但之前未接受过顺铂、长春碱、替莫唑胺、达卡巴嗪或γ-分泌酶抑制剂治疗；自最后一次全身治疗以来至少已过去 3 周；对于小分子靶向治疗，必须至少经过 5 个半衰期；如果最后一个方案包括卡莫司汀 (BCNU) 或丝裂霉素 C 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 抗体，则必须至少经过 6 周
• 预期寿命大于3个月
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• 总胆红素 =< 机构正常上限
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 X 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 有生育能力的女性和男性必须在研究开始前至少 4 周、研究参与期间以及治疗后至少 12 个月内使用两种避孕方式（即屏障避孕和另一种避孕方法）；如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，以及在参与研究后的 12 个月内，患者应立即通知主治医生
• 要求有生育能力的妇女在首次服用 RO4929097（血清或尿液）前 10-14 天和 24 小时内进行血清妊娠试验阴性（灵敏度至少为 25 mIU/mL）；在 RO4929097 给药前 24 小时内进行研究时，如果她们的月经周期规律，则每 4 周进行一次妊娠试验（血清或尿液），如果她们的月经周期不规律，则每 2 周进行一次；必须通过血清妊娠试验确认尿检呈阳性；在分配 RO4929097 之前，研究者必须确认并记录患者使用两种避孕方法、妊娠试验阴性的日期，并确认患者对 RO4929097 致畸潜能的理解

• 有生育能力的女性患者定义如下：

  • 月经正常的患者
  • 月经初潮后闭经、周期不规则或使用排除撤退性出血的避孕方法的患者
  • 接受过输卵管结扎术的女性

• 由于以下原因，女性患者可能被认为不具有生育能力：

  • 患者已接受全腹式子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或双侧卵巢切除术
  • 患者经医学证实连续24个月绝经（无月经）
  • 青春期前的女性；尚未开始月经的年轻女性患者的父母或监护人应确认月经尚未开始；如果一名年轻女性患者在研究期间达到月经初潮，则从那时起她将被视为具有生育潜力的女性
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 肿瘤可及的患者必须同意接受治疗前和治疗后的肿瘤活检

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内（亚硝基脲类或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因提前 3 周以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
• 患者可能没有接受任何其他研究药物
• 已知脑转移的患者被排除在外，除非脑转移已被切除或通过立体定向放射外科手术成功治疗，并且患者在 3 个月内没有中枢神经系统 (CNS) 复发或进展
• 归因于与 RO4929097 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 服用由细胞色素 P450 (CYP450) 代谢的治疗指数窄的药物的患者，包括华法林钠 (Coumadin®) 不符合资格
• 临床前研究表明，RO4929097 是 CYP3A4 的底物和 CYP3A4 酶活性的诱导剂；将 RO4929097 与 CYP3A4 底物、诱导剂和/或抑制剂同时给药时应谨慎；此外，同时服用强诱导剂/抑制剂或 CYP3A4 底物药物的患者应换用替代药物，以尽量减少任何潜在风险；不允许使用以下具有很强相互作用潜力的药物：茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收的疾病的患者
• 患者必须能够吞服药片
• 甲型、乙型或丙型肝炎血清学阳性且有活动性感染，或有肝病、其他形式的肝炎或肝硬化病史的患者不符合资格
• 电解质异常不受控制的患者，包括低钙血症、低镁血症、低钠血症、低磷酸盐血症或低钾血症，定义为低于该机构的正常下限，尽管补充了足够的电解质，但被排除在本研究之外
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、尖端扭转型室性心动过速病史或除需要抗心律失常药或其他已知药物治疗的慢性稳定型心房颤动以外的其他严重心律失常延长校正后的 QT 间期 (QTc)；会限制遵守学习要求的精神疾病/社交情况；患者可能患有另一种癌症，但必须有令人信服的临床证据表明黑色素瘤是需要治疗干预的疾病
• 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受 RO4929097 治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性患者不符合资格；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 心血管：基线 QTc > 450 毫秒（男性）或 QTc > 470 毫秒（女性）
• 尚未恢复至 <不良事件通用术语标准 (CTCAE) 与先前治疗相关的 2 级毒性的患者没有资格参加本研究