Gamma-szekretáz/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 ciszplatinnal, vinblasztinnal és temozolomiddal kombinálva visszatérő vagy áttétes melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) által igazolt recidiváló vagy metasztatikus melanomával kell rendelkezniük.
• Minden betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie a szilárd daganatokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST) 1.1 szerint; mérhető betegség: legalább egy olyan elváltozás, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (leghosszabb rögzítendő átmérő); minden elváltozásnak > 10 mm-nek kell lennie számítógépes tomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy klinikai vizsgálattal végzett tolómérővel mérve; vagy > 20 mm mellkasröntgennel mérve; a nyirokcsomóknak > 15 mm-nek kell lenniük a rövid tengelyben CT-vel vagy MRI-vel mérve
• Előfordulhat, hogy a betegek egy korábbi szisztémás terápiában részesültek visszatérő vagy metasztatikus betegség miatt, de korábban nem kezelték őket ciszplatinnal, vinblasztinnal, temozolomiddal, dakarbazinnal vagy gamma-szekretáz inhibitorral; legalább 3 hétnek el kell telnie a szisztémás terápia utolsó adagja óta; kis molekulájú célzott terápia esetén legalább 5 felezési időnek el kell telnie; legalább 6 hétnek el kell telnie, ha az utolsó adag karmusztint (BCNU) vagy mitomicin C-t vagy anticitotoxikus T-limfocita antigén 4 (CTLA4) antitestet tartalmazott
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL
• Összes bilirubin =< a normál intézményi felső határa
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 3-szorosa a normál intézményi felső határának
• Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát
• A fogamzóképes korú nőknek és a férfiaknak két fogamzásgátlási formát (azaz a barrier fogamzásgátlást és egy másik fogamzásgátló módszert) kell alkalmazniuk legalább 4 héttel a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és legalább 12 hónapig a kezelést követően; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálatban való részvételt követő 12 hónapig, a betegnek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvost.
• Fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet (legalább 25 mIU/ml érzékenységgel) kell végezniük az RO4929097 (szérum vagy vizelet) első adagját megelőző 10-14 napon belül és 24 órán belül; terhességi tesztet (szérumot vagy vizeletet) 4 hetente kell elvégezni, ha a menstruációs ciklusuk rendszeres, vagy 2 hetente, ha a ciklusuk rendszertelen, a vizsgálat ideje alatt az RO4929097 beadását megelőző 24 órán belül; a pozitív vizeletvizsgálatot szérum terhességi teszttel kell megerősíteni; az RO4929097 kiadása előtt a vizsgálónak meg kell erősítenie és dokumentálnia kell, hogy a páciens két fogamzásgátló módszert használt, a negatív terhességi teszt dátumait, és meg kell erősítenie, hogy a beteg megértette az RO4929097 teratogén potenciálját.

• A fogamzóképes korú nőbetegek meghatározása a következő:

  • Rendszeres menstruációjú betegek
  • Menarchát követően amenorrhoeával, szabálytalan ciklusokkal vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazó betegeknél, akik kizárják az elvonási vérzést
  • Petevezeték-lekötésen átesett nők

• A nőbetegek NEM fogamzóképesnek tekinthetők a következő okok miatt:

  • A beteg teljes hasi méheltávolításon esett át kétoldali salpingo-oophorectomiával vagy kétoldali oophorectomiával
  • A páciens orvosilag 24 egymást követő hónapig menopauzás (nincs menstruáció)
  • Pubertás előtti nőstények; a még meg nem indult fiatal nőbeteg szülőjének vagy gyámjának ellenőriznie kell, hogy a menstruáció még nem kezdődött el; ha egy fiatal nőbeteg a vizsgálat során menstruál, akkor attól kezdve fogamzóképes nőnek kell tekinteni.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• A hozzáférhető daganatos betegeknek bele kell egyezniük a kezelés előtti és utáni tumorbiopsziába

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül kemoterápiát vagy sugárkezelést kaptak (nitrozoureák vagy mitomicin C esetén 6 héten belül), vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 3 héttel korábban alkalmazott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert
• Az ismert agyi metasztázisokkal rendelkező betegek kizárásra kerülnek, kivéve, ha az agyi metasztázisokat eltávolították vagy sikeresen kezelték sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozással, és a beteg 3 hónapja mentes a központi idegrendszeri (CNS) kiújulásától vagy progressziójától.
• Az RO4929097-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története
• Azok a betegek, akik szűk terápiás indexű, citokróm P450 (CYP450) által metabolizált gyógyszereket szednek, beleértve a warfarin-nátriumot (Coumadin®)
• A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az RO4929097 a CYP3A4 szubsztrátja és a CYP3A4 enzimaktivitás indukálója; óvatosan kell eljárni, ha az RO4929097-et CYP3A4 szubsztrátokkal, induktorokkal és/vagy inhibitorokkal egyidejűleg adagolják; továbbá azokat a betegeket, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP3A4 erős induktorai/inhibitorai vagy szubsztrátjai, alternatív gyógyszerekre kell átállítani a lehetséges kockázatok minimalizálása érdekében; a következő erős kölcsönhatási lehetőséggel járó gyógyszerek nem megengedettek: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan betegségben szenvedő betegek, akik zavarhatják a bélből történő felszívódást
• A betegeknek képesnek kell lenniük a tabletták lenyelésére
• Azok a betegek, akik szerológiailag pozitívak hepatitis A-ra, B-re vagy C-re, és aktív fertőzésben szenvednek, vagy akiknek a kórelőzményében májbetegség, a hepatitis vagy cirrhosis egyéb formái szerepelnek, nem támogathatók.
• Azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált elektrolit-rendellenesség van, beleértve a hipokalcémiát, hypomagnesaemiát, hyponatraemiát, hypophosphataemiát vagy hypokalaemiát, amelyek az intézményre vonatkozó normálérték alsó határánál alacsonyabbak, a megfelelő elektrolit-pótlás ellenére ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, az anamnézisben szereplő torsades de pointes-t vagy a krónikus, stabil pitvarfibrillációtól eltérő egyéb jelentős szívritmuszavarokat, amelyek antiarrhythmiás vagy egyéb ismert gyógyszeres kezelést igényelnek. meghosszabbítja a korrigált QT-intervallumot (QTc); pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést; lehet, hogy a betegek más rákos megbetegedésben szenvedtek, de meggyőző klinikai bizonyítéknak kell lennie arra vonatkozóan, hogy a melanoma olyan betegség, amely terápiás beavatkozást igényel
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból; a szoptatást abba kell hagyni, ha az anyát RO4929097-tel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Kardiovaszkuláris: kiindulási QTc > 450 ms (férfi) vagy QTc > 470 ms (nő)
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg a < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. fokozatú, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban