Inhibidor de la vía de señalización de gamma-secretasa/Notch RO4929097 en combinación con cisplatino, vinblastina y temozolomida en el tratamiento de pacientes con melanoma recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener melanoma metastásico o recurrente confirmado histológica o citológicamente por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1; la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar); cada lesión debe ser > 10 mm cuando se mide por tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre mediante examen clínico; o > 20 mm medido por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben ser > 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM
• Los pacientes pueden haber recibido hasta un tratamiento sistémico previo para la enfermedad recurrente o metastásica, pero no pueden haber sido tratados previamente con cisplatino, vinblastina, temozolomida, dacarbazina o un inhibidor de la gamma-secretasa; deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última dosis de terapia sistémica; para la terapia dirigida con moléculas pequeñas, deben haber transcurrido al menos 5 semividas; deben haber transcurrido al menos 6 semanas si el último régimen incluía carmustina (BCNU) o mitomicina C o un anticuerpo anti-antígeno citotóxico de linfocitos T 4 (CTLA4)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio y durante los 12 meses posteriores a la participación en el estudio, la paciente debe informar al médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de los 10 a 14 días y dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de RO4929097 (suero u orina); se administrará una prueba de embarazo (suero u orina) cada 4 semanas si sus ciclos menstruales son regulares o cada 2 semanas si sus ciclos son irregulares durante el estudio dentro del período de 24 horas anterior a la administración de RO4929097; una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero; antes de dispensar RO4929097, el investigador debe confirmar y documentar el uso de dos métodos anticonceptivos por parte del paciente, las fechas de la prueba de embarazo negativa y confirmar la comprensión del paciente del potencial teratogénico de RO4929097

• Las pacientes mujeres en edad fértil se definen de la siguiente manera:

  • Pacientes con menstruaciones regulares.
  • Pacientes, después de la menarquia con amenorrea, ciclos irregulares o que usan un método anticonceptivo que impide el sangrado por deprivación
  • Mujeres que han tenido ligadura de trompas

• Se puede considerar que las pacientes de sexo femenino NO están en edad fértil por las siguientes razones:

  • La paciente se ha sometido a una histerectomía abdominal total con salpingooforectomía bilateral u ovariectomía bilateral.
  • Se ha confirmado médicamente que la paciente es menopáusica (sin período menstrual) durante 24 meses consecutivos
  • Mujeres prepuberales; el padre o tutor de pacientes jóvenes que aún no han comenzado la menstruación debe verificar que la menstruación no haya comenzado; si una paciente joven llega a la menarquia durante el estudio, se la considerará una mujer en edad fértil a partir de ese momento
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los pacientes con tumor accesible deben aceptar someterse a biopsias tumorales previas y posteriores al tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas están excluidos a menos que las metástasis cerebrales hayan sido resecadas o tratadas con éxito con radiocirugía estereotáctica y el paciente no haya tenido recurrencia o progresión en el sistema nervioso central (SNC) durante 3 meses.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• Los estudios preclínicos indican que RO4929097 es un sustrato de CYP3A4 e inductor de la actividad enzimática de CYP3A4; se debe tener precaución cuando se administre RO4929097 simultáneamente con sustratos, inductores y/o inhibidores de CYP3A4; además, los pacientes que toman medicamentos concurrentes que son inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4 deben cambiar a medicamentos alternativos para minimizar cualquier riesgo potencial; No se permiten los siguientes medicamentos con un fuerte potencial de interacción: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción intestinal
• Los pacientes deben poder tragar comprimidos.
• Los pacientes con serología positiva para hepatitis A, B o C, y que tengan una infección activa o antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles.
• Se excluyen de este estudio los pacientes con anomalías electrolíticas no controladas, como hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia, definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución, a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, antecedentes de torsades de pointes u otras arritmias cardíacas significativas distintas de la fibrilación auricular crónica estable que requieren antiarrítmicos u otros medicamentos que se sabe que prolongar el intervalo QT corregido (QTc); enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; los pacientes pueden haber tenido otro cáncer, pero debe haber evidencia clínica convincente de que el melanoma es la enfermedad que requiere intervención terapéutica
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con RO4929097; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Cardiovascular: QTc inicial > 450 ms (hombre) o QTc > 470 ms (mujer)
• Los pacientes que no se han recuperado de toxicidades de grado 2 de < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) relacionadas con la terapia anterior no son elegibles para participar en este estudio