Gamma-sekretas/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 i kombination med cisplatin, vinblastin och temozolomid vid behandling av patienter med återkommande eller metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) återkommande eller metastaserande melanom
• Alla patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1; mätbar sjukdom definieras som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras); varje lesion måste vara > 10 mm vid mätning med datortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller mätning av tjocklek genom klinisk undersökning; eller > 20 mm mätt med lungröntgen; Lymfkörtlarna måste vara > 15 mm i kortaxel vid mätning med CT eller MRI
• Patienter kan ha haft upp till en tidigare systemisk behandling för återkommande eller metastaserande sjukdom, men kan inte tidigare ha behandlats med cisplatin, vinblastin, temozolomid, dakarbazin eller en gamma-sekretashämmare; minst 3 veckor måste ha förflutit sedan den sista dosen av systemisk terapi; för målinriktad terapi med små molekyler måste minst 5 halveringstider ha förflutit; minst 6 veckor måste ha förflutit om den sista kuren inkluderade karmustin (BCNU) eller mitomycin C eller en anti-cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA4) antikropp
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mcL
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL
• Blodplättar >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 X institutionell övre normalgräns
• Kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Kvinnor i fertil ålder och män måste använda två former av preventivmedel (d.v.s. barriärpreventivmedel och en annan preventivmetod) minst 4 veckor före studiestart, under hela studiedeltagandet och i minst 12 månader efter behandlingen; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie och under 12 månader efter studiedeltagandet, ska patienten omedelbart informera den behandlande läkaren
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (med en känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 10-14 dagar och inom 24 timmar före den första dosen av RO4929097 (serum eller urin); ett graviditetstest (serum eller urin) kommer att ges var fjärde vecka om deras menstruationscykler är regelbundna eller varannan vecka om deras cykler är oregelbundna under studien inom 24-timmarsperioden före administreringen av RO4929097; ett positivt urintest måste bekräftas av ett serumgraviditetstest; före dispensering av RO4929097 måste utredaren bekräfta och dokumentera patientens användning av två preventivmetoder, datum för negativt graviditetstest och bekräfta patientens förståelse av den teratogena potentialen hos RO4929097

• Kvinnliga patienter i fertil ålder definieras enligt följande:

  • Patienter med regelbunden mens
  • Patienter, efter menarche med amenorré, oregelbundna cykler eller som använder en preventivmetod som förhindrar abstinensblödning
  • Kvinnor som har haft tubal ligering

• Kvinnliga patienter kan anses INTE vara i fertil ålder av följande skäl:

  • Patienten har genomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral ooforektomi
  • Patienten är medicinskt bekräftad att vara i klimakteriet (ingen menstruation) under 24 månader i följd
  • Pre-pubertala kvinnor; föräldern eller vårdnadshavaren till unga kvinnliga patienter som ännu inte har påbörjat menstruationen bör verifiera att menstruationen inte har börjat; om en ung kvinnlig patient når menarche under studien, är hon att betrakta som en kvinna i fertil ålder från och med den tiden.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienter med tillgänglig tumör måste gå med på att genomgå tumörbiopsier före och efter behandling

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 3 veckor tidigare
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel
• Patienter med kända hjärnmetastaser exkluderas såvida inte hjärnmetastaser har resekerats eller framgångsrikt behandlats med stereotaktisk strålkirurgi och patienten har varit fri från återfall eller progression i centrala nervsystemet (CNS) i 3 månader
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som RO4929097 eller andra medel som används i studien
• Patienter som tar mediciner med snäva terapeutiska index som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450), inklusive warfarinnatrium (Coumadin®) är inte berättigade
• Prekliniska studier indikerar att RO4929097 är ett substrat för CYP3A4 och inducerare av CYP3A4-enzymaktivitet; försiktighet bör iakttas när RO4929097 ges samtidigt med CYP3A4-substrat, inducerare och/eller inhibitorer; vidare bör patienter som samtidigt tar mediciner som är starka inducerare/hämmare eller substrat för CYP3A4 bytas till alternativa mediciner för att minimera eventuella risker; följande läkemedel med stark potential för interaktion är inte tillåtna: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption
• Patienter måste kunna svälja tabletter
• Patienter som är serologiskt positiva för hepatit A, B eller C, och som har en aktiv infektion, eller har en historia av leversjukdom, andra former av hepatit eller cirros är inte berättigade
• Patienter med okontrollerade elektrolytavvikelser inklusive hypokalcemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definierade som lägre än den nedre normalgränsen för institutionen, trots adekvat elektrolyttillskott är exkluderade från denna studie
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, en historia av torsades de pointes eller andra signifikanta hjärtarytmier än kroniska, stabila förmaksflimmer som kräver antiarytmika eller andra läkemedel som är kända för att förlänga korrigerat QT-intervall (QTc); psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav; patienter kan ha haft en annan cancer, men det måste finnas övertygande kliniska bevis för att melanomet är den sjukdom som kräver terapeutisk intervention
• Gravida kvinnor är exkluderade från denna studie; amning ska avbrytas om mamman behandlas med RO4929097; Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• HIV-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Kardiovaskulär: baslinje QTc > 450 ms (man) eller QTc > 470 ms (hona)
• Patienter som inte har återhämtat sig till < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toxicitet relaterade till tidigare behandling är inte kvalificerade att delta i denna studie