Gamma-sekretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 i kombinasjon med cisplatin, vinblastin og temozolomid ved behandling av pasienter med tilbakevendende eller metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) tilbakevendende eller metastatisk melanom
• Alle pasienter må ha målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1; målbar sykdom er definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres); hver lesjon må være > 10 mm når den måles ved computertomografi (CT), magnetisk resonansavbildning (MRI) eller skyvelæremåling ved klinisk undersøkelse; eller > 20 mm målt med røntgen thorax; Lymfeknuter må være > 15 mm i kort akse når de måles med CT eller MR
• Pasienter kan ha hatt opptil én tidligere systemisk behandling for tilbakevendende eller metastatisk sykdom, men kan ikke tidligere ha blitt behandlet med cisplatin, vinblastin, temozolomid, dacarbazin eller en gamma-sekretasehemmer; minst 3 uker må ha gått siden siste dose av systemisk terapi; for målrettet terapi med små molekyler må minst 5 halveringstider ha gått; minst 6 uker må ha gått hvis den siste kuren inkluderte karmustin (BCNU) eller mitomycin C eller et anti-cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4 (CTLA4) antistoff
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Total bilirubin =< institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 X institusjonell øvre normalgrense
• Kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Kvinner i fertil alder og menn må bruke to former for prevensjon (dvs. barriereprevensjon og én annen prevensjonsmetode) minst 4 uker før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og i minst 12 måneder etter behandling; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien og i 12 måneder etter studiedeltakelsen, bør pasienten informere den behandlende legen umiddelbart
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (med en sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 10-14 dager og innen 24 timer før den første dosen av RO4929097 (serum eller urin); en graviditetstest (serum eller urin) vil bli administrert hver 4. uke hvis menstruasjonssyklusen er regelmessig eller hver 2. uke hvis syklusen er uregelmessig under undersøkelsen innen 24-timersperioden før administrering av RO4929097; en positiv urintest må bekreftes av en serumgraviditetstest; før utlevering av RO4929097, må etterforskeren bekrefte og dokumentere pasientens bruk av to prevensjonsmetoder, datoer for negativ graviditetstest, og bekrefte pasientens forståelse av det teratogene potensialet til RO4929097

• Kvinnelige pasienter i fertil alder er definert som følger:

  • Pasienter med regelmessig menstruasjon
  • Pasienter, etter menarche med amenoré, uregelmessige sykluser eller bruk av en prevensjonsmetode som utelukker abstinensblødning
  • Kvinner som har hatt tubal ligering

• Kvinnelige pasienter kan anses å IKKE være i fertil alder av følgende grunner:

  • Pasienten har gjennomgått total abdominal hysterektomi med bilateral salpingo-ooforektomi eller bilateral oophorektomi
  • Pasienten er medisinsk bekreftet å være i overgangsalderen (ingen menstruasjon) i 24 påfølgende måneder
  • kvinner før puberteten; forelder eller verge for unge kvinnelige pasienter som ennå ikke har startet menstruasjon bør bekrefte at menstruasjonen ikke har begynt; hvis en ung kvinnelig pasient når menarche under studien, er hun å betrakte som en kvinne i fertil alder fra det tidspunktet og fremover
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienter med tilgjengelig tumor må godta å gjennomgå tumorbiopsier før og etter behandling

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 3 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med kjente hjernemetastaser er ekskludert med mindre hjernemetastaser har blitt resekert eller vellykket behandlet med stereotaktisk radiokirurgi og pasienten har vært fri for tilbakefall eller progresjon i sentralnervesystemet (CNS) i 3 måneder
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som RO4929097 eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som tar medisiner med smale terapeutiske indekser som metaboliseres av cytokrom P450 (CYP450), inkludert warfarinnatrium (Coumadin®) er ikke kvalifiserte
• Prekliniske studier indikerer at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og induserer CYP3A4-enzymaktivitet; forsiktighet bør utvises ved dosering av RO4929097 samtidig med CYP3A4-substrater, induktorer og/eller inhibitorer; videre bør pasienter som samtidig tar medisiner som er sterke induktorer/hemmere eller substrater for CYP3A4 byttes til alternative medisiner for å minimere potensiell risiko; følgende medisiner med sterkt potensial for interaksjon er ikke tillatt: indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromycin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon
• Pasienter må kunne svelge tabletter
• Pasienter som er serologisk positive for hepatitt A, B eller C, og har en aktiv infeksjon, eller har en historie med leversykdom, andre former for hepatitt eller cirrhose er ikke kvalifiserte
• Pasienter med ukontrollerte elektrolyttavvik, inkludert hypokalsemi, hypomagnesemi, hyponatremi, hypofosfatemi eller hypokalemi, definert som mindre enn den nedre normalgrensen for institusjonen, til tross for tilstrekkelig elektrolytttilskudd, er ekskludert fra denne studien
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, en historie med torsades de pointes eller andre signifikante hjertearytmier enn kronisk, stabil atrieflimmer som krever antiarytmika eller andre medisiner kjent for å forlenge korrigert QT-intervall (QTc); psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; pasienter kan ha hatt en annen kreft, men det må være overbevisende klinisk bevis på at melanomet er sykdommen som krever terapeutisk intervensjon
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien; amming bør avbrytes hvis mor behandles med RO4929097; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Kardiovaskulær: baseline QTc > 450 ms (mann) eller QTc > 470 ms (kvinne)
• Pasienter som ikke har blitt friske til < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 toksisitet relatert til tidligere behandling er ikke kvalifisert til å delta i denne studien