Gamma-secretase/Notch-signaleringsrouteremmer RO4929097 in combinatie met cisplatine, vinblastine en temozolomide bij de behandeling van patiënten met recidiverend of gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch door het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) bevestigd terugkerend of gemetastaseerd melanoom zijn
• Alle patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1; meetbare ziekte wordt gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter); elke laesie moet > 10 mm zijn wanneer gemeten door computertomografie (CT), magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of schuifmaatmeting door klinisch onderzoek; of > 20 mm gemeten met een thoraxfoto; lymfeklieren moeten > 15 mm in de korte as zijn bij meting met CT of MRI
• Patiënten kunnen tot één eerdere systemische therapie hebben gehad voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte, maar mogen niet eerder zijn behandeld met cisplatine, vinblastine, temozolomide, dacarbazine of een gamma-secretaseremmer; er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds de laatste dosis systemische therapie; voor op kleine moleculen gerichte therapie moeten ten minste 5 halfwaardetijden zijn verstreken; er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken als het laatste regime carmustine (BCNU) of mitomycine C of een anti-cytotoxisch T-lymfocyten antigeen 4 (CTLA4) antilichaam omvatte
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 X institutionele bovengrens van normaal
• Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten twee vormen van anticonceptie gebruiken (d.w.z. barrière-anticonceptie en één andere anticonceptiemethode) ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de behandeling; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt en gedurende 12 maanden na deelname aan het onderzoek, dient de patiënt de behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 10-14 dagen en binnen 24 uur voorafgaand aan de eerste dosis RO4929097 (serum of urine) een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan (met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml); er wordt elke 4 weken een zwangerschapstest (serum of urine) toegediend als hun menstruatiecyclus regelmatig is of elke 2 weken als hun cycli tijdens het onderzoek onregelmatig zijn binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de toediening van RO4929097; een positieve urinetest moet worden bevestigd door een serumzwangerschapstest; voorafgaand aan de verstrekking van RO4929097 moet de onderzoeker bevestigen en documenteren dat de patiënt twee anticonceptiemethoden heeft gebruikt, de datums van een negatieve zwangerschapstest hebben vastgesteld en moet bevestigen dat de patiënt het teratogene potentieel van RO4929097 begrijpt

• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd worden als volgt gedefinieerd:

  • Patiënten met regelmatige menstruatie
  • Patiënten na de menarche met amenorroe, onregelmatige cycli of een anticonceptiemethode gebruiken die onttrekkingsbloeding voorkomt
  • Vrouwen die tubaligatie hebben gehad

• Vrouwelijke patiënten kunnen om de volgende redenen worden beschouwd als NIET in de vruchtbare leeftijd:

  • De patiënt heeft een totale abdominale hysterectomie ondergaan met bilaterale salpingo-ovariëctomie of bilaterale ovariëctomie
  • Er is medisch bevestigd dat de patiënt gedurende 24 opeenvolgende maanden in de menopauze is (geen menstruatie).
  • Pre-puberale vrouwtjes; de ouder of voogd van jonge vrouwelijke patiënten die nog niet menstrueren, moet controleren of de menstruatie nog niet is begonnen; als een jonge vrouwelijke patiënt tijdens het onderzoek menarche bereikt, wordt zij vanaf dat moment beschouwd als een vrouw in de vruchtbare leeftijd
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Patiënten met een toegankelijke tumor moeten akkoord gaan met het ondergaan van tumorbiopten voor en na de behandeling

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen worden uitgesloten, tenzij hersenmetastasen zijn gereseceerd of met succes zijn behandeld met stereotactische radiochirurgie en de patiënt gedurende 3 maanden vrij is geweest van recidief of progressie van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als RO4929097 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen gebruiken met een smalle therapeutische index die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP450), waaronder warfarine-natrium (Coumadin®), komen niet in aanmerking
• Preklinische onderzoeken geven aan dat RO4929097 een substraat is van CYP3A4 en inductor van CYP3A4-enzymactiviteit; voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige dosering van RO4929097 met CYP3A4-substraten, -inductoren en/of -remmers; bovendien moeten patiënten die gelijktijdig medicijnen gebruiken die sterke inductoren/remmers of substraten van CYP3A4 zijn, worden overgezet op alternatieve medicijnen om mogelijke risico's te minimaliseren; de volgende medicijnen met een sterk potentieel voor interactie zijn niet toegestaan: indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromycine, itraconazol, ketoconazol, nefazodon
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie zou verstoren
• Patiënten moeten tabletten kunnen doorslikken
• Patiënten die serologisch positief zijn voor hepatitis A, B of C en een actieve infectie hebben, of een voorgeschiedenis hebben van leverziekte, andere vormen van hepatitis of cirrose komen niet in aanmerking
• Patiënten met ongecontroleerde elektrolytenafwijkingen, waaronder hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypofosfatemie of hypokaliëmie, gedefinieerd als minder dan de ondergrens van normaal voor de instelling, ondanks adequate elektrolytensuppletie, zijn uitgesloten van deze studie
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, een voorgeschiedenis van torsades de pointes of andere significante hartritmestoornissen anders dan chronisch, stabiel atriumfibrilleren waarvoor anti-aritmica of andere medicijnen nodig zijn waarvan bekend is dat ze verlengd gecorrigeerd QT-interval (QTc); psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken; patiënten kunnen een andere vorm van kanker hebben gehad, maar er moet overtuigend klinisch bewijs zijn dat het melanoom de ziekte is die therapeutische interventie vereist
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met RO4929097; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• HIV-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Cardiovasculair: baseline QTc > 450 msec (mannelijk) of QTc > 470 msec (vrouwelijk)
• Patiënten die niet zijn hersteld tot <Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie komen niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek