Gammasekretaasi/lovi-signalointireitin inhibiittori RO4929097 yhdistelmänä sisplatiinin, vinblastiinin ja temotsolomidin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuva tai metastaattinen melanooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin (MSKCC) vahvistama uusiutuva tai metastaattinen melanooma
• Kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti; mitattavissa oleva sairaus määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa (pisin kirjattava halkaisija); jokaisen leesion on oltava > 10 mm mitattuna tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella (MRI) tai paksuusmittauksella kliinisen tutkimuksen avulla; tai > 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna; imusolmukkeiden on oltava > 15 mm lyhyellä akselilla mitattuna TT:llä tai MRI:llä
• Potilaat ovat saaneet olla aiemmin saaneet enintään yhden systeemisen hoidon uusiutuvan tai metastaattisen taudin vuoksi, mutta heitä ei ole aiemmin hoidettu sisplatiinilla, vinblastiinilla, temotsolomidilla, dakarbatsiinilla tai gammasekretaasin estäjillä; vähintään 3 viikkoa on kulunut viimeisestä systeemisen hoidon annoksesta; pienimolekyylistä kohdennettua hoitoa varten vähintään 5 puoliintumisaikaa on oltava kulunut; vähintään 6 viikkoa on kulunut, jos viimeiseen hoitoon sisältyi karmustiini (BCNU) tai mitomysiini C tai anti-sytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (CTLA4) -vasta-aine
• Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl
• Leukosyytit >= 3000/mcl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl
• Kokonaisbilirubiini = < normaalin laitoksen yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 3 X normaalin laitoksen yläraja
• Kreatiniini normaaleissa laitosrajoissa TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on käytettävä kahta ehkäisymuotoa (eli esteehkäisyä ja yhtä muuta ehkäisymenetelmää) vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 12 kuukautta hoidon jälkeen; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen ja 12 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen jälkeen, potilaan tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille
• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti (herkkyys vähintään 25 mIU/ml) 10–14 päivän sisällä ja 24 tunnin sisällä ennen ensimmäistä RO4929097-annosta (seerumi tai virtsa); raskaustesti (seerumi tai virtsa) annetaan 4 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat säännölliset, tai 2 viikon välein, jos heidän kuukautiskiertonsa ovat epäsäännölliset tutkimuksen aikana 24 tunnin aikana ennen RO4929097:n antamista; positiivinen virtsatesti on vahvistettava seerumin raskaustestillä; ennen RO4929097:n jakamista tutkijan on vahvistettava ja dokumentoitava potilaan kahden ehkäisymenetelmän käyttö, negatiivisen raskaustestin päivämäärät ja vahvistettava potilaan käsitys RO4929097:n teratogeenisesta potentiaalista.

• Naispotilaat, jotka voivat tulla raskaaksi, määritellään seuraavasti:

  • Potilaat, joilla on säännölliset kuukautiset
  • Potilaat kuukautisten jälkeen, joilla on amenorrea, epäsäännölliset kierrot tai jotka käyttävät ehkäisymenetelmää, joka estää vieroitusverenvuotoa
  • Naiset, joilla on ollut munanjohdinsidonta

• Naispotilaiden voidaan katsoa EIVÄT ole hedelmällisessä iässä seuraavista syistä:

  • Potilaalle on tehty täydellinen vatsan kohdunpoisto ja molemminpuolinen salpingo-ooforektomia tai molemminpuolinen munanpoisto
  • Potilaalla on lääketieteellisesti vahvistettu vaihdevuodet (ei kuukautisia) 24 peräkkäisen kuukauden ajan
  • Esimurrosikäiset naiset; Nuorten naispotilaiden, joilla ei ole vielä alkaneet kuukautiset, vanhempien tai huoltajien tulee varmistaa, että kuukautiset eivät ole alkaneet; jos nuorella naispotilaalla kuukautiset alkavat tutkimuksen aikana, häntä on pidettävä hedelmällisessä iässä olevana naisena siitä lähtien
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Potilaiden, joilla on saavutettavissa oleva kasvain, on suostuttava ottamaan kasvainbiopsiat ennen hoitoa ja sen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä (nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä 6 viikkoa) ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on tunnettuja aivoetäpesäkkeitä, suljetaan pois, ellei aivoetäpesäkkeitä ole leikattu tai hoidettu onnistuneesti stereotaktisella radiokirurgialla ja potilaalla ei ole ollut keskushermoston (CNS) uusiutumista tai etenemistä 3 kuukauden ajan.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin RO4929097 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet
• Potilaat, jotka käyttävät kapeita terapeuttisia indeksejä omaavia lääkkeitä, jotka metaboloituvat sytokromi P450:n (CYP450) kautta, mukaan lukien varfariininatrium (Coumadin®), eivät ole tukikelpoisia
• Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että RO4929097 on CYP3A4:n substraatti ja CYP3A4-entsyymiaktiivisuuden indusoija; varovaisuutta tulee noudattaa, kun RO4929097:ää annetaan samanaikaisesti CYP3A4-substraattien, indusoijien ja/tai estäjien kanssa; lisäksi potilaiden, jotka käyttävät samanaikaisesti lääkkeitä, jotka ovat vahvoja CYP3A4:n indusoijia/estäjiä tai substraatteja, tulisi vaihtaa vaihtoehtoisiin lääkkeisiin mahdollisen riskin minimoimiseksi; seuraavat lääkkeet, joilla on voimakas yhteisvaikutusmahdollisuus, eivät ole sallittuja: indinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, klaritromysiini, itrakonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni
• Potilaat, joilla on imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka häiritsee imeytymistä suolistosta
• Potilaiden on voitava niellä tabletit
• Potilaat, joilla on serologisesti positiivinen A-, B- tai C-hepatiitti ja joilla on aktiivinen infektio tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus, muita hepatiitti- tai kirroosimuotoja, eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia elektrolyyttihäiriöitä, mukaan lukien hypokalsemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia tai hypokalemia, jotka määritellään laitoksen normaalin alarajaa pienemmiksi riittävästä elektrolyyttilisästä huolimatta, suljetaan pois tästä tutkimuksesta.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, torsades de pointes tai muut merkittävät sydämen rytmihäiriöt kuin krooninen, stabiili eteisvärinä, jotka vaativat rytmihäiriölääkkeitä tai muita lääkkeitä pidentää korjattua QT-aikaa (QTc); psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista; potilailla on saattanut olla toinen syöpä, mutta on oltava vakuuttavaa kliinistä näyttöä siitä, että melanooma on sairaus, joka vaatii hoitoa
• Raskaana olevat naiset jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle; imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan RO4929097:llä; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia; Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa tarvittaessa
• Kardiovaskulaarinen: lähtötilanteen QTc > 450 ms (mies) tai QTc > 470 ms (nainen)
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) luokan 2 toksisuudesta, jotka liittyvät aikaisempaan hoitoon, eivät voi osallistua tähän tutkimukseen