Ингибитор гамма-секретазы/сигнального пути Notch RO4929097 в комбинации с цисплатином, винбластином и темозоломидом при лечении пациентов с рецидивирующей или метастатической меланомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную рецидивирующую или метастатическую меланому в Мемориальном онкологическом центре Слоана-Кеттеринга (MSKCC).
• Все пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть > 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или > 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть > 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• Пациенты могут пройти до одной предшествующей системной терапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания, но не могут ранее получать лечение цисплатином, винбластином, темозоломидом, дакарбазином или ингибитором гамма-секретазы; с момента введения последней дозы системной терапии должно пройти не менее 3 недель; для таргетной терапии малыми молекулами должно пройти не менее 5 периодов полураспада; должно пройти не менее 6 недель, если последняя схема лечения включала кармустин (BCNU) или митомицин С или антитело против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 X институциональный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать две формы контрацепции (т. е. барьерную контрацепцию и один другой метод контрацепции) не менее чем за 4 недели до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 12 месяцев после лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании и в течение 12 месяцев после участия в исследовании, пациент должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл) в течение 10-14 дней и в течение 24 часов до первой дозы RO4929097 (сыворотка или моча); тест на беременность (сыворотка или моча) будет проводиться каждые 4 недели, если их менструальные циклы регулярны, или каждые 2 недели, если их циклы нерегулярны во время исследования в течение 24-часового периода до введения RO4929097; положительный результат анализа мочи должен быть подтвержден сывороточным тестом на беременность; перед выдачей RO4929097 исследователь должен подтвердить и задокументировать использование пациенткой двух методов контрацепции, даты отрицательного теста на беременность и подтвердить понимание пациенткой тератогенного потенциала RO4929097.

• Пациентки детородного возраста определяются следующим образом:

  • Пациентки с регулярными менструациями
  • Пациенты после менархе с аменореей, нерегулярным циклом или с использованием метода контрацепции, исключающего кровотечение отмены.
  • Женщины, перенесшие перевязку маточных труб

• Пациенты женского пола могут считаться НЕ способными к деторождению по следующим причинам:

  • Пациентке выполнена тотальная абдоминальная гистерэктомия с двусторонней сальпингоофорэктомией или двусторонняя овариэктомия.
  • У пациентки с медицинской точки зрения подтверждено менопаузальное состояние (отсутствие менструального цикла) в течение 24 месяцев подряд.
  • Препубертатные женщины; родитель или опекун молодых пациенток, у которых еще не началась менструация, должен убедиться, что менструация не началась; если у молодой пациентки во время исследования наступает менархе, то с этого момента ее следует рассматривать как женщину детородного возраста.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Пациенты с доступной опухолью должны согласиться на биопсию опухоли до и после лечения.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 3 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг исключаются, за исключением случаев, когда метастазы в головной мозг были резецированы или успешно вылечены с помощью стереотаксической радиохирургии, и у пациента не было рецидивов или прогрессирования в центральной нервной системе (ЦНС) в течение 3 месяцев.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического или биологического состава RO4929097 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, принимающие препараты с узкими терапевтическими индексами, которые метаболизируются цитохромом Р450 (CYP450), в том числе варфарин натрия (Кумадин®), не подходят.
• Доклинические исследования показывают, что RO4929097 является субстратом CYP3A4 и индуктором активности фермента CYP3A4; следует соблюдать осторожность при дозировании RO4929097 одновременно с субстратами, индукторами и/или ингибиторами CYP3A4; кроме того, пациенты, одновременно принимающие препараты, являющиеся сильными индукторами/ингибиторами или субстратами CYP3A4, должны быть переведены на альтернативные препараты, чтобы свести к минимуму любой потенциальный риск; не допускаются следующие препараты с сильным потенциалом взаимодействия: индинавир, нелфинавир, ритонавир, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другими состояниями, которые могут препятствовать кишечному всасыванию.
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки
• Пациенты с серологически положительными результатами на гепатиты А, В или С, имеющие активную инфекцию или имеющие в анамнезе заболевания печени, другие формы гепатита или цирроза, не допускаются.
• Пациенты с неконтролируемыми нарушениями электролитного баланса, включая гипокальциемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипофосфатемию или гипокалиемию, определяемые как менее нижнего предела нормы для учреждения, несмотря на адекватное введение электролитов, исключаются из этого исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе или другие серьезные сердечные аритмии, кроме хронической стабильной фибрилляции предсердий, которые требуют применения антиаритмических средств или других известных лекарств. удлинить скорректированный интервал QT (QTc); психическое заболевание/социальные ситуации, ограничивающие выполнение требований исследования; пациенты могли иметь другой рак, но должны быть убедительные клинические доказательства того, что меланома является заболеванием, требующим терапевтического вмешательства.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится RO4929097; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Сердечно-сосудистые: исходный QTc> 450 мс (мужчины) или QTc> 470 мс (женщины)
• Пациенты, которые не выздоровели до токсичности 2 степени < Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE), связанной с предшествующей терапией, не имеют права участвовать в этом исследовании.