Gamma-Sekretase/Notch-Signalweg-Inhibitor RO4929097 in Kombination mit Cisplatin, Vinblastin und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes Melanom haben
• Alle Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 definiert; messbare Krankheit ist definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) genau gemessen werden kann; jede Läsion muss > 10 mm sein, gemessen durch Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Caliper-Messung durch klinische Untersuchung; oder > 20 mm gemessen durch Thorax-Röntgenbild; Lymphknoten müssen > 15 mm in der kurzen Achse sein, wenn sie mit CT oder MRT gemessen werden
• Die Patienten können bis zu einer vorherigen systemischen Therapie für rezidivierende oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben, dürfen jedoch zuvor nicht mit Cisplatin, Vinblastin, Temozolomid, Dacarbazin oder einem Gamma-Sekretase-Hemmer behandelt worden sein; seit der letzten Dosis der systemischen Therapie müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein; für eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen müssen mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sein; mindestens 6 Wochen müssen vergangen sein, wenn das letzte Regime Carmustin (BCNU) oder Mitomycin C oder einen antizytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA4)-Antikörper enthielt
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 12 Monate nach der Behandlung zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden (d. h. Barriereverhütung und eine andere Verhütungsmethode); Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, und für 12 Monate nach Studienteilnahme, sollte die Patientin den behandelnden Arzt unverzüglich informieren
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 10-14 Tagen und innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis von RO4929097 (Serum oder Urin) einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml) haben; ein Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) wird alle 4 Wochen durchgeführt, wenn ihre Menstruationszyklen regelmäßig sind, oder alle 2 Wochen, wenn ihre Zyklen unregelmäßig sind, während der Studie innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung von RO4929097; ein positiver Urintest muss durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden; Vor der Abgabe von RO4929097 muss der Prüfarzt die Anwendung von zwei Verhütungsmethoden durch die Patientin, die Daten des negativen Schwangerschaftstests und das Verständnis der Patientin für das teratogene Potenzial von RO4929097 bestätigen und dokumentieren

• Patientinnen im gebärfähigen Alter sind wie folgt definiert:

  • Patienten mit regelmäßiger Menstruation
  • Patienten nach der Menarche mit Amenorrhoe, unregelmäßigen Zyklen oder mit einer Verhütungsmethode, die eine Abbruchblutung ausschließt
  • Frauen, die eine Tubenligatur hatten

• Weibliche Patienten können aus folgenden Gründen als NICHT gebärfähig angesehen werden:

  • Die Patientin hat sich einer totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie oder bilateraler Oophorektomie unterzogen
  • Es wurde medizinisch bestätigt, dass die Patientin seit 24 aufeinanderfolgenden Monaten menopausal ist (keine Menstruation).
  • Vorpubertäre Frauen; die Eltern oder Erziehungsberechtigten von jungen Patientinnen, die noch nicht mit der Menstruation begonnen haben, sollten überprüfen, ob die Menstruation noch nicht begonnen hat; Erreicht eine junge Patientin während der Studie die Menarche, so ist sie ab diesem Zeitpunkt als Frau im gebärfähigen Alter zu betrachten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Patienten mit zugänglichem Tumor müssen einer Tumorbiopsie vor und nach der Behandlung zustimmen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn, die Hirnmetastasen wurden reseziert oder erfolgreich mit stereotaktischer Radiochirurgie behandelt und der Patient war seit 3 ​​Monaten frei von Rezidiven oder Progressionen im Zentralnervensystem (ZNS).
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie RO4929097 oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Patienten, die Medikamente mit engen therapeutischen Indizes einnehmen, die durch Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert werden, einschließlich Warfarin-Natrium (Coumadin®), sind nicht geeignet
• Präklinische Studien weisen darauf hin, dass RO4929097 ein Substrat von CYP3A4 und Induktor der CYP3A4-Enzymaktivität ist; Vorsicht ist geboten, wenn RO4929097 gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten, Induktoren und/oder Inhibitoren verabreicht wird; Darüber hinaus sollten Patienten, die gleichzeitig Medikamente einnehmen, die starke Induktoren/Inhibitoren oder Substrate von CYP3A4 sind, auf alternative Medikamente umgestellt werden, um jedes potenzielle Risiko zu minimieren; Folgende Medikamente mit starkem Wechselwirkungspotential sind nicht zugelassen: Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen, die die intestinale Resorption beeinträchtigen würden
• Patienten müssen in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten, die serologisch positiv auf Hepatitis A, B oder C sind und eine aktive Infektion haben oder eine Vorgeschichte von Lebererkrankungen, anderen Formen von Hepatitis oder Zirrhose haben, sind nicht geeignet
• Patienten mit unkontrollierten Elektrolytanomalien, einschließlich Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie oder Hypokaliämie, die trotz adäquater Elektrolytergänzung als niedriger als die untere Normgrenze für die Einrichtung definiert sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, eine Vorgeschichte von Torsades de Pointes oder andere signifikante Herzrhythmusstörungen außer chronischem, stabilem Vorhofflimmern, die Antiarrhythmika oder andere bekannte Medikamente erfordern das korrigierte QT-Intervall (QTc) verlängern; psychiatrische Erkrankung/soziale Umstände, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden; Patienten können eine andere Krebserkrankung gehabt haben, es muss jedoch ein überzeugender klinischer Beweis dafür vorliegen, dass das Melanom die Krankheit ist, die eine therapeutische Intervention erfordert
• Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit RO4929097 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Kardiovaskulär: Ausgangs-QTc > 450 ms (männlich) oder QTc > 470 ms (weiblich)
• Patienten, die sich nicht von Toxizitäten < Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen